作为抗凝剂的硫代酸衍生的单环N-杂环化合物制造技术

一种选自下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ａ是－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝或－Ｎ＝； Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地为－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－、－ＯＣＨ↓［２］－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］（其中ｎ是０－２）； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、－ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］或－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１５］； Ｒ↑［２］为－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１５］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１５］、或－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［３］为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、－ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｒ↑［１４］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｒ↑［１４］－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｒ↑［１４］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］、（１，２）－四氢嘧啶基（选择性地被烷基取代）、（１，２）－咪唑基（选择性地被烷基取代）、或（１，２）－咪唑啉基（选择性地被烷基取代）； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１５］、或－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］； Ｒ↑［７］为－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（Ｃ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］））↓［ｍ］－Ｒ↑［１１］（其中ｎ为０－２，ｍ是１－４）、或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（Ｃ（Ｒ↑［１２］）（Ｒ↑［１３］））↓［ｐ］－Ｒ↑［１６］（其中ｎ为０－２，ｐ是０－４），其前提条件是，…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及单环N-杂环化合物以及它们药物学上可接受的盐，该化合物被非环或成环的硫代酸取代，其抑制酶、因子Ⅹa，因而可用作抗凝剂。本专利技术还涉及包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们的使用方法。
技术介绍
因子Ⅹa是一类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的酶。因子Ⅹa和Ⅴa与钙离子和磷脂的一对一结合形成了凝血酶原酶复合物，其将前凝血酶转化成凝血酶。而凝血酶又将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成不溶性的纤维蛋白。在凝血级联中，凝血酶原酶复合物为内源性途径(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的会聚点(Biochemistry,(1991)，第30卷，10363页；和Cell(1998)，第53卷，505-518页)。随着组织因子途径抑制剂(TFPI)之活化方式的发现，凝血级联的模式也进一步细化(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，第159-161页)。TFPI是一种循环性多结构域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三种Kuniz型结构域，该抑制剂与因子Ⅴa竞争游离的因子Ⅹa。因子Ⅹa与TFPI的二元复合物一旦形成，就会变为因子Ⅶa以及组织因子复合物的潜在抑制剂。因子Ⅹa可被两种不同的复合物激活，即经凝血级联中“Ⅹa暴发性”途径的组织因子-Ⅷa复合物和“Ⅹa持续性”途径的因子Ⅸa-Ⅷa复合物(TENase)激活。在血管损伤后，“Ⅹa暴发性”途径经组织因子(TF)激活。凝血级联的向上调节经“Ⅹa持续性”途径通过增加因子Ⅹa产生而发生。凝血级联的向下调节则随着因子Ⅹa-TFPI复合物的形成而发生，该复合物不仅除去因子Ⅹa，而且进一步抑制经“Ⅹa暴发性”途径的因子形成。因而，凝血级联受因子Ⅹa的自然调节。为防止凝血，因子Ⅹa对凝血酶抑制的主要优点是因子Ⅹa对凝血酶的多种功能起到重要作用。凝血酶不仅会催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化、因子Ⅷ向因子ⅧA的转化、因子Ⅴ向因子Ⅴa的转化、因子Ⅺ向Ⅺa的转化，而且还激活为单细胞趋化因子的血小板和用于淋巴细胞和平滑肌细胞的有丝分裂原。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶会激活蛋白质C，其为体内因子Ⅴa和Ⅷa的抗凝血灭活剂。在循环中，在肝素或其它蛋白聚糖缔合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)会迅速灭活凝血酶，而在组织中的凝血酶会由蛋白酶、连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“束缚配位体”凝血酶受体实施其多细胞活化功能(Cell(1991)，第64卷，1057页)，其需要相同的用于纤维蛋白原结合和裂解并经凝血调节蛋白和蛋白质C激活的阴离子结合位点和活性位点。因此，另一组体内分子靶点竞争结合凝血酶，随之的蛋白水解事件将根据细胞的类型及何种受体、调节剂、底物或抑制剂结合凝血酶而具有完全不同的生理学结果。有关蛋白质抗停滞(antistasin)和蜱抗凝剂肽(TAP)的公开数据表明，因子Ⅹa抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376页；和Science(1990)，第248卷，593-596页)。因子Ⅹa的活性位点可被两种结合抑制剂阻断，一种是机理型(mechanism-based)结合抑制剂，另一种为紧密型(tight)结合抑制剂(紧密型结合抑制剂因缺乏酶与抑制剂间的共价键而与机理型结合抑制剂不同)。公知的机理型结合抑制剂有两种类型，可逆型和不可逆型，它们易于通过酶-抑制剂键的水解区分(Thrombosis Res(1992)，第67卷，221-231页；和Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307页)。一系列的胍基化合物是紧密型结合抑制剂的实例(Thrombosis Res(1980)，第19卷，第339-349页)。另外已表明，芳磺酰基-精氨酸-哌啶羧酸衍生物为凝血酶的紧密型结合抑制剂(Biochem.(1984)，第23卷，85-90页)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res(1983)，第29卷，635-642页)和双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res(1980)，第17卷，545-548页)。但是，这些化合物对因子Ⅹa的选择性均较差。相关的公开文献EP 0540051A(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物，认为所述衍生物因可以可逆地抑制因子Ⅹa而显示出具有强烈的抗凝剂作用。在Pharmazie(1977),Vol.32,No.3，第141-145页公开了α,α′-双(脒基亚苄基)环酮和α,α′-双(脒基苄基)环酮的合成方法。这些化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及可抑制人类因子Ⅹa的化合物或其药学上可接受的盐，因而这些化合物或其药学上可接受的盐可用作治疗以血栓形成活性(thrombotic activity)为特征之疾病的药物。因此，一方面，本专利技术提供一种选自具有下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐 和 其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R12)-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R12或-N(H)S(O)2R15；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(NH)N(H)C(O)OR15、-C(NH)N(H)C(O)R12、-C(NH)N(H)S(O)2R15、或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R12；R3为氢卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-CH(OH)C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-R14-N(R12)R13、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-N(R12)C(O)R12、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)N(R12)R13、-N(R12)S(O)2R15、或-N(R12)(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2,m是1-4)、或-S(O)n-(C(R12)(R12))p-R16(其中n为0-2,p是0-4)，其前提条件是，结合在任何这些基团之硫原子上的碳原子不结合在其它杂原子上；R8是氢、烷基或卤素；R9分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自下式、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐和其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R12)-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R12或-N(H)S(O)2R15；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(NH)N(H)C(O)OR15、-C(NH)N(H)C(O)R12、-C(NH)N(H)S(O)2R15、或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R12；R3为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-CH(OH)C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-R14-N(R12)R13、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-N(R12)C(O)R12、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)N(R12)R13、-N(R12)S(O)2R15、或-N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2,m是1-4)、或-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2,p是0-4)，其前提条件是，结合在任何这些基团之硫原子上的碳原子不结合在其它杂原子上；R8是氢、烷基或卤素；R9分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)R13、-C(O)R14-N(R12)R13、-R14-C(O)-R14-N(R12)R13、-C(O)R12、-R14-C(O)R12、-C(O)N(R12)N(R12)R13、-R14-C(O)N(R12)N(R12)R13、-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13)、-R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13)、-C(R12)(OR12)C(O)OR12、-R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12、-C(R12)(C(O)OR12)2、-R14-C(R12)(C(O)OR12)2、-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-C(R12)(OR12)R13、-R14-C(R12)(OR12)R13、-N(R12)R13、-R14-N(R12)R13、-N(R12)C(O)OR15、-R14-N(R12)C(O)OR15、-N(R12)C(O)R13、-R14-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(NR12)R15、-R14-N(R12)C(NR12)R15、-N(R12)S(O)2R15、-R14-N(R12)S(O)2R15、-N(R12)C(O)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(O)N(R12)R13、-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-N(R12)S(O)R13、-R14-N(R12)S(O)R13、-OR12、-R14-OR12、-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13、-OS(O)2OR12、-R14-OS(O)2OR12、-P(O)(OR12)R13、-R14-P(O)(OR12)R13、-OP(O)(OR12)2、-R14-OP(O)(OR12)2、-P(O)(OR12)2、-R14-P(O)(OR12)2、-SR12、-R14-SR12、-C(SR12)(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)R13(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)R13(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12(其中n是0-2)、-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(其中n是0-2)、-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12(其中n是0-2)、-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、-SC(O)N(R12)R13、-R14-SC(O)N(R12)R13、-SC(S)N(R12)R13、-R14-SC(S)N(R12)R13、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-R14-S(O)qR15(其中q是1或2)、-R14-S(O)OR12、-R14-S(O)2OR12、-R14-S(O)2N(R12)R13、-R14-S(O)(NR12)R13；或R9分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳烷基(其中所述芳基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳链烯基(其中所述芳基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基烷基(其中所述杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为杂环基链烯基(其中所述杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-NR12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为金刚烷基(选择性地被烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2取代)；或R9分别为金刚烷基烷基(其中所述金刚烷基选择性地被烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR12、-SR12、-S(O)qR15(其中q是1或2)、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2取代)；R10彼此独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R9和R10一起形成单、二或三环碳环系，该环系包含3-15个碳原子，并可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性地被氧化，且该碳环系可选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；并且R16是包含3-15个碳原子的单、二或三环碳环系，该环系可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性地被氧化，且该碳环系被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4,R11如上所定义)取代，并选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代；或者R16是包含3-15个环元素的单、二或三环杂环系，所述环元素包括碳和1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述碳、氮和硫原子可选择性地被氧化，氮原子选择性地被季铵化，所述杂环系可是部分或完全饱和的或者是芳香性的，并被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4,R11如上所定义)取代，选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。2.如权利要求1所述的化合物，其选自以下式该化合物为单一立体异构体或其混合物，或者是该化合物的药物学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R15、或-C(NH)N(H)C(O)R12；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、-N(R12)C(O)R12、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2,m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-R14-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、或R14-N(R12)R13；或R9分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；或R9分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR12、-SR12、-N(R12)R13、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-S(O)2OR12和-OP(O)(OR12)2)；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。4.如权利要求3所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR12；R2为-C(NH)NH2；R3为(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4是氢；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2,m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、芳基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-R14-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、或R14-N(R12)R13；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢或烷基；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；而R15为烷基或芳基。5.如权利要求4的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地为-O-；R1是羟基；R2是-C(NH)NH2；R3为1-甲基咪唑-2-基或1-甲基咪唑啉-2-基；R4是氢；R5和R6独立地为氟；R7为-S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11(其中n为0-2,m是1-4)；R9分别独立地为氢、烷基、芳基、-C(O)OR12、-R14-C(O)OR12、-N(R12)R13、或R14-N(R12)R13；R10彼此独立地为氢或烷基；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢或烷基；R14为异碳亚烷基或同碳亚烷基链；而R15为烷基或芳基。6.如权利要求5的化合物，其是从以下组中选择4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(羧甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(乙氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基-3-氨基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基丙-1-基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1,2-二羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1,1-二苯基-1-羧基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1,1-二甲基-2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；以及4-经基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-氨基乙基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。7.如权利要求6所述的化合物，其是4-羟基-3-[(4-(甲氧羰基甲基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。8.如权利要求2所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-OCH2-或-S(O)n(其中n是0-2)；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)C(O)R12、或-C(NH)N(H)S(O)2R15；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2,p是0-4)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R16是包含3-15个碳原子的单、二或三环碳环系，该环系可是部分或完全饱和的或为芳香性的，所述碳原子可选择性地被氧化，且该碳环系被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4,R11如上所定义)取代，并选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。9.如权利要求8所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2都为-O-；R1是氢或-OR12；R2是-C(NH)NH2；R3为(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5和R6独立地为卤素；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2,p是0)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基或芳烷基；R16是选自以下组的碳环系环戊基、环己基、环丁基和苯基，而且该环系被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-2,R11如上所定义)取代，并选择性地被卤素或-C(O)N(R12)R13取代。10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是氢、羟基或苄氧基；R3为1-甲基咪唑啉-2-基；而R5和R6都为氟。11.如权利要求10所述的化合物，其是从以下组中选择4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基-3-氯苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-二甲基氨基羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-羧基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；以及4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。12.如权利要求11所述的化合物，其是4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基苯基)硫-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。13.如权利要求2所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、或-OR12；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)C(O)R12、或-C(NH)N(H)S(O)2R15；R3为脲基、胍基、-OR12、-C(NH)NH2、-C(O)N(R12)R13、-N(R12)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；R7为-S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16(其中n为0-2,p是0-4)；R11是-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13；R12和R13彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R15为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R16是包含3-15个环元素的单、二或三环杂环系，所述环元素包括碳和1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述碳、氮和硫原子可选择性地被氧化，所述杂环系可是部分或完全饱和的或者是芳香性的，并被-(C(R12)R13)p-R11(其中p为0-4,R11如上所定义)取代，以及选择性地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R12)R13、-C(O)OR12或-C(O)N(R12)R13取代。14.如权利要求13所述的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2都为-O-；R1是氢或-OR12；R2是-C(NH)NH2；R3为(1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫尼卡·J·科查尼，迈克尔·M·莫里西，霍华德·P·额，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：