选自式（Ⅰ）化合物及其生理学功能的衍生物中的实体， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］选自：氢以及可任选被一个或多个选自ＣＮ和ＣＦ↓［３］中的基团取代的Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［２］选自：未被取代的Ｃ↓［３－１０］烷基、被一个或多个选自氟和ＣＮ中的基团取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［５］链烯基、直链Ｃ↓［４］链烯基、以及被环烷基取代的Ｃ↓［１－４］烷基； 和Ｒ↑［３］选自卤素和ＣＮ； 条件是： （ｉ）当Ｒ↑［３］表示Ｃｌ，且Ｒ↑［１］表示乙基时，Ｒ↑［２］不是丙基； （ｉｉ）当Ｒ↑［３］表示Ｂｒ，且Ｒ↑［１］表示丙基时，Ｒ↑［２］不是丙基； （ｉｉｉ）当Ｒ↑［３］表示Ｃｌ或Ｂｒ，且Ｒ↑［１］表示丁基时，Ｒ↑［２］不是丁基；以及 （ｉｖ）当Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］ＣＮ或（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＦ↓［３］时，Ｒ↑［２］不是支链烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明具有HM74A受体活性的药物 本专利技术涉及为黄嘌呤衍生物的治疗活性化合物，制备所述衍生物的方法，含有所述活性化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗、特别是在治疗由HM74A受体激活不足(under-activation)所引起的疾病或者受益于激活HM74A受体的疾病中的用途。 血脂障碍是用于描述个体脂蛋白异常的统称。在临床上，用于治疗患有血脂障碍以及由此引发的心血管疾病高危患者的主要化合物类型是斯特汀(statins)、贝特类(fibrates)、胆汁酸结合树脂以及烟酸。烟酸(Niacin，维生素B)在临床上用于治疗患有不同形式的血脂障碍的患者已超过40余年。烟酸的主要作用模式是通过抑制对激素敏感的甘油三酯脂肪酶(HSL)，使得血浆非酯化脂肪酸(NEFA)减少，进一步降低了肝脏脂肪代谢，从而减少LDL和VLDL(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)输出。据信VLDL水平降低可以降低胆固醇脂转移蛋白(CETP)活性，导致HDL(高密度脂蛋白)水平升高，这可能是观察到心血管受益的原因。因此，烟酸对脂蛋白产生了非常令人满意的改变；降低了VLDL和LDL水平而同时升高了HDL水平。另外还证实烟酸具有调节疾病的优势，可以减轻动脉粥样硬化病变的恶化并促进其复原，以及在多个试验中还减少了引发心血管事件的次数。 采用烟酸治疗所观察到的HSL抑制作用是通过细胞内环磷腺苷(cAMP)减少来调节，而细胞内环磷腺苷(cAMP)减少是由G-蛋白介导的腺苷酸环化酶抑制作用引起的。最近，已经鉴定G-蛋白偶联的受体HM74和HM74A是烟酸的受体(PCT专利申请WO02/84298；Wise等人.J Biol Chem.，2003，278(11)，9869-9874)。人HM74A的DNA序列可在Genbank中找到；登录号AY148884。其它两篇论文支持了上述发现(Tunaru等人.Nature Medicine，2003，9(3)，352-255和Soga等人.Biochem Biophys Res Commun.，2003，303(1)364-369)，但是其中所用术语有细微差异。在Tunaru的论文中，所称人HM74实际上是HM74A，而在Soga的论文中，HM74b就是HM74A。转染表达HM74A和/或HM74的细胞在曝露于烟酸之后，获得了引发GiG-蛋白介导响应的能力。在缺乏HM74A(m-PUMA-G)同系物的小鼠中，烟酸不能降低血浆NEFA水平。 现有技术中已经合成并公开了某些黄嘌呤衍生物。例如，EP0389282公开了用作脑血管障碍的潜在调节剂的黄嘌呤衍生物。Jacobson等人在J.Med.Chem.，1993，36，2639-2644中证实大量的黄嘌呤衍生物均为腺苷受体拮抗剂。 目前我们发现一类黄嘌呤衍生物，它是烟酸受体HM74A的选择性激动剂，因而其在治疗、预防和抑制由该受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病中是有益的。 专利技术概述 本专利技术提供了具有治疗活性的黄嘌呤衍生物以及所述衍生物在治疗、特别是在治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病中的用途，所述疾病特别是脂类代谢疾病包括血脂障碍或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂障碍和混合血脂障碍(mixed dyslipidaemia)，心力衰竭，血胆脂醇过多症(hypercholesteraemia)，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化、和高甘油三酯血症。本专利技术化合物同样还可以用作冠状动脉疾病，血栓症，心绞痛，慢性肾衰竭，周围血管疾病和中风，以及与II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素耐受性、高脂血症、神经性厌食症、肥胖症有关的心血管适应症的治疗剂。本专利技术化合物还可用于治疗如下面所述的各种炎性疾病或病症。 本文所述的各种中间体、制剂、方法以及步骤构成了本专利技术另一方面。 专利技术详述 根据本专利技术一方面，提供了式(I)化合物及其生理学功能的衍生物， 其中 R1选自氢以及可任选被一个或多个选自CN和CF3中的基团取代的C1-4烷基； R2选自未被取代的C3-10烷基、被一个或多个选自氟和CN中的基团取代的C1-10烷基、C5链烯基、直链C4链烯基、以及被环烷基取代的C1-4烷基； 和R3选自卤素和CN； 条件是 (i)当R3表示Cl，且R1表示乙基时，R2不是丙基； (ii)当R3表示Br，且R1表示丙基时，R2不是丙基； (iii)当R3表示Cl或Br，且R1表示丁基时，R2不是丁基；以及 (iv)当R1表示C1-4烷基、CH2CN或(CH2)3CF3时，R2不是支链烷基。 本专利技术化合物可用于治疗由HM74A受体激活不足所引起的疾病或者受益于激活该受体的疾病，特别是脂类代谢疾病包括血脂障碍或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂障碍和混合血脂障碍，心力衰竭，血胆脂醇过多症，心血管疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化、和高甘油三酯血症。本专利技术化合物同样还可以用作冠状动脉疾病，血栓症，心绞痛，慢性肾衰竭，周围血管疾病和中风，以及与II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素耐受性、高脂血症、神经性厌食症、肥胖症有关的心血管适应症的治疗剂。本专利技术化合物同样也可以用作HM74A的激动剂或部分激动剂(HM74A调节剂)。 在具体实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、CH2CN和(CH2)3CF3；在更具体的实施方案中，R1选自氢和甲基。 在部分实施方案中，R2选自未被取代的C3-10烷基、被一个或多个CN取代基取代的C1-6烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-10烷基、C5链烯基、直链C4链烯基、以及被环烷基取代的C1-4烷基。具体地，R2选自未被取代的C3-10烷基；(CH2)1-5CN；被一个或多个氟取代基取代的C2-5烷基；C5链烯基；以及被环烷基取代的C1-4烷基。更具体地，R2选自未被取代的C4-6正烷基，例如戊基；(CH2)1-3CN，例如(CH2)CN或(CH2)3CN；具有一个或多个氟取代基的C3-4烷基，特别是其中末端碳完全用氟饱和的C3-4烷基，例如(CH2)2-3CF3；以及C5链烯基，特别是其中仅有一个双键的C5链烯基，例如其中双键位于第四个和第五个碳之间的C5链烯基(末端链烯基)。 在具体实施方案中，R3表示卤素。更具体地，R3选自氯和溴。最具体地，R3表示氯。 应该理解的是，本专利技术包括这些具体实施方案的任何组合，并且覆盖上述具体取代基的所有组合。 具体的本专利技术化合物包括 (8-氯-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙腈， 3-丁基-8-氯-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-1-甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-溴-1-甲基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-(3，3，3-三氟丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-1-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮， 3-丁基-8-氯-1-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：伊凡·L·平托，沙扎德·S·拉曼，内维尔·H·尼科尔森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：
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