哌啶基甲基噁唑烷酮衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物５－［４－（４－氟苄基）－哌啶－１－基甲基］－３－（４－羟基苯基）－＊唑烷－２－酮并且涉及其生理上适宜的盐。本发明专利技术化合物可作为神经安定剂起作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I化合物5-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮并涉及其生理上可接受的盐 本专利技术涉及权利要求1的式I化合物并且也涉及其对映体和它的盐。在EP 0 763 535中哌啶基甲基噁唑烷酮衍生物被已知为精神药理学上有效的物质。关于这个保护权利，该专利技术的化合物应该被看作是选择专利技术。本专利技术具有提供新化合物的目的，这些新化合物能够用于生产药物，但是与先前本领域的活性化合物相比较它具有更明显的活性谱，并且其可选择性地作用于中枢神经系统，几乎没有副作用，同时由于拥有修饰的结构，能够以尽可能低的剂量给药并且如果有的话具有非常低的成瘾可能性。目前已经发现，在具有很好的耐受性的同时，式I化合物和它的生理上可接受的盐具有有用的药理性质。其尤其在中枢神经系统上呈效，并且具有神经安定、镇静、抗焦虑、抗抑郁和增强记忆的作用。因此本专利技术涉及所给出的式I化合物和它的盐，并且涉及它们作为药理活性化合物的用途。然而，本专利技术也涉及制备这些化合物和/或它们的盐的适宜方法。特别地，所给出的式I化合物和它的盐具有神经安定作用；它抑制阿朴吗啡诱导的小鼠爬行行为、阿朴吗啡诱导的大鼠刻板行为(方法分别参见Costall等，European J.Pharmacol.50(1978)，39-50和Puech等，European J.Pharmacol.50(1978)，291-300)和大鼠条件回避反应(方法参见Niemegeers等，Psychopharmacology 16(1969)，161-174)，没有僵住症发生(方法参见Stanley和Glick，Neuropharmacology 15(1976)，393-394)，这被看作为缺乏与锥体束外运动副作用相关的副作用潜在的指征(Hoffmann和Donovan，Psychopharmacology 120(1995)，128-133)。它抑制大鼠电刺激后的超声发声(抗焦虑作用的证据；方法参见De Vry等，European J.Pharmacol.249(1993)，331-339)，并且对于小鼠和大鼠自发行为具有阻抑作用(方法参见Irwin等，Psychopharmacology 13(1968)，222-257)。此外，在该结合实验中所述活性化合物在大鼠前脑从其结合位点上置换氚化的艾芬地尔(方法参见Schoemaker等，European J.Pharmacol.176(1990)，249-250)，它代表在N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体/离子通道复合物上作为谷氨酸受体的亚型的受体。基于精神分裂症缺乏谷氨酸的假设(Ishimaru和Toru，CNS Drugs7(1997)，47-67；Carlsson等，Int.Acad.Biomed.Drug Res.，4(1993)，118)，在谷氨酸受体上呈现激动作用的物质代表用于治疗精神分裂症的全新的作用原理，相反，通常的神经安定药直接作为在多巴胺受体上的拮抗剂起作用(与精神分裂症的经典的多巴胺过度活性的假设相一致，Carlsson等，Life Science 61(1997)，75-94)，其不利的因素是它们引起典型的锥体束外运动副作用，其在一些情况中经过长期治疗后是不可逆转的，并且它引起精神损害如焦虑(Casey，Int.ClinicalPsychopharmacology 10 Suppl.3(1995)，105-114)。令人惊奇地是目前已发现在体外毫微摩尔浓度范围内本专利技术化合物的5S-对映异构体对于所述多胺结合位点是有效的配基，并且其与式A、B和C(C参见EP 0 763 535；第9页，第18行)化合物相比较具有神经安定作用。 其药理试验数据概述在表I中。基于这些研究结果，已经发现式I化合物和它的生理上可接受的酸加成盐能够用作药物的活性化合物，并且也可作为制备其它药物的活性化合物的中间体。本专利技术进一步涉及制备权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中L为Cl、Br、I或游离的或活性官能团修饰的OH基团，与式III化合物反应 或者b)使式IV化合物 与式V化合物反应 其中L和L’相互独立在每一种情况中为Cl、Br、I或游离的或活性官能团修饰的OH基团或者c)将式VI化合物氢化 或者d)通过用加溶剂分解的或氢解的试剂处理，使式I化合物从它的官能团衍生物之一中释放出来，和/或在于通过以酸处理使式I碱性化合物转化为它的盐之一。另外，通过如描述在文献中实质已知的方法(如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag；J.March，Advanced Organic Chemistry第3版(1984)或Organic Reactions，both John Wiley & Sons，Inc.New York)进行式I化合物的制备，尤其是在所述反应已知的适宜反应条件下。此外更有可能使用实质是已知的但是这里并未详细提及的变化形式。最好通过使式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。式II和III的一些起始原料为已知的。那些未知的原料能够通过实质已知的方法制备。式II的伯醇是可以得到的，例如通过还原相应的羧酸或它的酯。以亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或相似的卤素化合物处理产生相应的式II的卤化物。例如类似于流程1能够制备式III化合物。流程1 式II化合物与式III化合物的反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行，该酸结合剂优选为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者另一个所述碱金属或碱土金属的弱酸的盐，优选为钾、钠、钙或铯盐。加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也可能是有利的。依所使用的条件而定，反应时间可为几分钟和14天之间，该反应温度为大约0°和150°之间，一般在20°和130°之间。适宜的惰性溶剂为例如烃类像己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈、砜类如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。式II的磺酰氧基化合物能够由相应的醇通过与适当的磺酰氯反应得到。式II的碘化合物能够通过例如碘化钾作用于相关的对甲苯磺酰基酯得到。式I化合物还优选地通过使式IV化合物与式V化合物反应得到。优选的式V化合物为二烷基碳酸酯，如二甲基、双三氯甲基或二乙基碳酸酯、氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯、N，N’-羰基二咪唑或光气。式IV和V的一些起始原料是已知的。那些未知的原料能够通过实质已知的方法制备。该反应在如上所述的溶剂和温度下进行。能够进一步将式VI化合物还原转化为式I化合物。为了这个目的，优选使用催化氢化方法例如活本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物５－［４－（４－氟苄基）哌啶－１－基甲基］－３－（４－羟基苯基）＊唑烷－２－酮和其生理上可接受的盐＊＊＊ Ⅰ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1997-9-9 19739332.21.式I化合物5-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]-3-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮和其生理上可接受的盐2.权利要求1的式I化合物的对映体。3.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于a)使式II化合物其中L为Cl、Br、I或游离的或者活性官能团修饰的OH基团，与式III化合物反应或者b)使式IV化合物与式V化合物反应其中L和L’相互独立在每一个情况下为Cl、Br、I或游离的或者活性官能团修饰的OH基团，c)或者使式VI化合物氢化或者d)使所述式I化合物通过以溶剂解或氢解试剂处理从其功能衍生物之一中释出和/或在于将式I的碱性化合物通过用酸处...

【专利技术属性】
技术研发人员：H普吕赫尔，G巴托塞克，J莱布罗克，C塞伊弗里德，R戈特施里希，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]