经取代的1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-10-醇,其制法及作为药物组合物的用途制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本申请是关于新颖通式１的经取代的１，２，３，４，５，６－六氢－２，６－亚甲基－３－苯并吖辛因－１０－醇，其制法及其作为药物组合物的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的1,2,3,4,5,6－六氢－2,6－亚甲基－3－苯并吖辛因－10－醇,其制法及作为药 ...的制作方法本申请是关于新颖通式1的经取代的1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-10-醇 其中X指单键，-O-，C1-C4-亚烷基，有1至8个碳原子的亚烷基桥，它可以是支链或直链，且在桥的任何位置可有一或二个氧原子，优选是O-C1-C3-亚烷基或-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-NH；R1是氢，甲基，乙基，苯基；R2是氢，甲基；R3是氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，甲氧基；R4是氢，甲基，乙基；R5是氢，甲基，乙基；R6是氢，甲基，乙基；R7是叔-丁基，环己基，视需要以R9及R10取代的苯基， R9及R10可相同或不同；R8是氢，C1-C4-烷基；Z是氧，NH，硫；R9是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；R10是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；视需要它呈个别旋光异构体的形式，个别对映体或外消旋物混合物形式，以及是自由态碱或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式，如与卤素氢酸--例如盐酸或氢溴酸--或相应的有机酸--例如富马酸或二乙醇酸，所形成的酸加成盐。优选的通式I化合物是其中上述定义R4及R5或者同时都是甲基或者各自分别为氢或甲基，其中至少取代基中的一个是甲基；优选的通式I化合物是，其中X是氧；R1是氢，甲基或乙基；R2是氢，R3是氢，R4是氢或甲基；R5是氢或甲基；R6是甲基；R7是视需要以R9及R10取代的苯基，而R9及R10可相同或不同；R8指氢；R9及R10分别是氢，甲基，氟或甲氧基。特佳的通式I化合物是，其中上述定义的R4及R5或者同时都是甲基或者各自分别是氢或甲基，至少取代其中的一个是甲基；最佳的是下述化合物；(-)-(1R，2″S)-2-(2″-苄基氧基)丙基-4′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷和(-)-(1R，2″S)-2-[2″-(2，6-二氟苄基)氧基]丙基-4′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷它是自由态碱的形式，或是与药理上可接受的酸所形成的相应的酸加成盐。除非另有说明，一般定义为下述含义C1-C4-烷基或C1-C8-烷基一般分别指支链的或直链的、有1至4个或1至8个碳原子的烃基，必要时可以一或多个卤素--优选是氟--取代，它彼此可相同或不同。作为实例可例举下述烃基基团甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(异丙基)，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。除非另有说明，优选的是有1至4个碳原子的低级烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。相应地，亚烷基是支链或直链的、有1至8个碳原子的二价烃桥，可视需要它以一或多个卤素--优选是氟--取代，彼此可相同或不同。烷氧基一般是以氧原子键合的直链或支链的烃基基团--优选是有1至4个碳原子的低级烷氧基。尤其是甲氧基。制备方法本专利技术化合物可用现有技术已知的方法[WO97/06146]制备。本专利技术主题是关于对映体纯的化合物以及其外消旋物。关键化合物是降苯并吗吩烷2a至5a，在结构图中作为相应的(-)-对照体表示。结构附图说明图1 R＝H的(-)-2a的合成公开于德国申请案195 28 472中。化合物3可以类似于化合物2方法制备。起始化合物是合成2时作为中间体的哌啶酮6，例如，它和乙基三苯基鏻盐反应，而不是和对应的甲基衍生物反应--这由现有技术中已知的(参考流程2)。流程2 化合物4是类似于WO97/06146所述方法，用2-甲氧基苄基氰(11)和2-溴丙酸(12)制备。 例如，在第一步骤中，以2-甲氧基苄基氰(11)和2-溴丙酸乙酯(12)反应制得对应的取代的3-氨基-2-甲基丁酸酯衍生物(13)(由于由所需最终产物观点看，其部分酯构造不一定是醇成分，因而也可使用任何其他的C1-C8-烷基酯或苄基酯) 为要进行这种Reformatsky反应的转化，将烷基卤代硅烷，优选是三烷基氯硅烷，尤其是三甲基氯硅烷，和锌粉置于所择反应条件呈惰性的溶剂，优选是醚或卤代烃，尤其是二氯甲烷内。在将这混合物以极性-惰性-溶剂，优选是环醚，最佳是四氢呋喃稀释后，将反应混合物加热，优选是在回流温度加热，再和通式3的2-溴丙酸乙酯及邻-甲氧基苄基氰混合并再加热，优选是在回流温度加热。然后冷却并过滤出锌粉后，再将反应混合物和能使亚氨基官能基还原的所择还原剂，优选是复合碱金属硼氢化物，最佳是氰基硼氢化钠混合，然后与醇，优选是直链或支链的C1-C4-醇，最佳是乙醇混合。然后加碱性反应的混合物的水溶液，优选是氨溶液，最佳是浓氨溶液，然后分离反应混合物的有机相。经干燥并真空蒸发后，将残余物溶于惰性溶剂，优选是脂肪族或芳香烃类，最佳是甲苯内，用酸的水溶液，优选是无机酸，最佳是2N盐酸进行萃取。最后用碱性反应的化合物的水溶液，优选是氨溶液，最佳是浓氨溶液使水相变碱性，再以有机的与水不混溶的萃取剂，优选是卤代烃，最佳是二氯甲烷萃取。将这样制得的萃取物干燥，然后浓缩，并分离出通式4的3-氨基-2-甲基丁酸酯衍生物。在第二反应步骤中，以所制得的3-氨基-2-甲基丁酸乙基酯衍生物13和丙烯酸乙酯反应(从所需最终产物观点而言，酯构造中的醇部分并非必要，因而可使用任何其他C1-C8-烷基酯或甚至苄基酯)以制得对应的3-(2-乙氧基羰基乙基)-氨基-2-甲基丁酸乙酯衍生物14 为要进行此迈克尔加成反应，将3-氨基-2-甲基丁酸乙酯衍生物13和丙烯酸乙酯溶于反应条件下呈惰性的介质中，优选是直链或支链的C1-C4-醇，最佳是乙醇内，并加热，优选是在回流温度加热。待反应后，真空除去溶剂，并分离所得的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2-甲基丁酸乙酯衍生物14。在随后的第三步骤中，将上一步骤所制得的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2-甲基丁酸酯衍生物14环化成相应的哌啶酮衍生物15 为要进行这迪克曼的酯缩合的环化步骤，将3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2-甲基丁酸酯衍生物14溶于环化条件呈惰性的溶剂，优选是脂肪族或芳香族烃类，最佳是甲苯内，并在有碱性反应化合物，优选是直链或支链的C1-C4-醇的碱金属醇化物，最佳是叔-丁醇钾的存在下加热至回流温度，并在该温度下蒸馏除去挥发的反应混合物的成分，例如在共沸范围内除去。在该反应结束后，将反应混合物水解，并与酸性反应的化合物的水溶液混合，优选是与无机酸水溶液，最佳是浓盐酸水溶液混合。然后加入一种在反应条件下呈惰性的、和水不混溶的萃取剂，优选是二烷基醚，最佳是二乙醚，并与碱性反应化合物的水溶液混合，优选是与氨的水溶液，最佳是浓氨溶液混合。待分离有机相及水相的萃取液后，合并有机萃取物，用水洗，干燥，真空蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式１化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ是单键，－Ｏ－，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基，有１至８个碳原子的亚烷基桥，它可以是支链或直链的，且于桥的任何位点可有一或二个氧原子，优选是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－亚烷基－Ｏ－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ； Ｒ↑［１］是氢，甲基，乙基，苯基； Ｒ↑［２］是氢，甲基； Ｒ↑［３］是氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，甲氧基； Ｒ↑［４］是氢，甲基，乙基； Ｒ↑［５］是氢，甲基，乙基； Ｒ↑［６］是氢，甲基，乙基； Ｒ↑［７］是叔－丁基，环己基，视需要可被Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］取代的苯基，＊＊＊；Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］可相同或不同； Ｒ↑［８］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基； Ｚ是氧，ＮＨ，硫； Ｒ↑［９］是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基； Ｒ↑［１０］是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基； 视需要它呈个别旋光异构体的形式，个别对映体或外消旋物的混合物形式，以及是自由态碱或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1997-9-12 19740110.41.一种通式1化合物其中X是单键，-O-，C1-C4-亚烷基，有1至8个碳原子的亚烷基桥，它可以是支链或直链的，且于桥的任何位点可有一或二个氧原子，优选是C1-C3-亚烷基-O-或-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-NH；R1是氢，甲基，乙基，苯基；R2是氢，甲基；R3是氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，甲氧基；R4是氢，甲基，乙基；R5是氢，甲基，乙基；R6是氢，甲基，乙基；R7是叔-丁基，环己基，视需要可被R9及R10取代的苯基，R9及R10可相同或不同；R8是氢、C1-C4-烷基；Z是氧，NH，硫；R9是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；R10是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；视需要它呈个别旋光异构体的形式，个别对映体或外消旋物的混合物形式，以及是自由态碱或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式。2.根据权利要求1的通式I化合物，其中X是氧；R1是氢，甲基或乙基；R2是氢，R3是氢，R4是氢或甲基；R5是氢或甲基；R6是甲基；R7是苯基，视需要可以R9及R10取代，它可相同或不同；R8是氢；R9及R10彼此分别是氢，甲基，氟或甲氧基；视需要，它呈个别旋光异构物的形式，个别对映体或外消旋物的混合物形式，以及是自由态碱或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式。3.自由态碱形式或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式的(-)-(R，2″S)-2-(2″-苄基氧基)丙基-4′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷。4.自由态碱形式或与药理上可接受的酸所形成的酸加成盐的形式的(-)-(1R，2″S)-2-[2″-(2，6-二氟苄基)氧基]丙基-4′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷。5.一种制备通式5的降苯并吗吩烷的方法，其特征在于a)以O-甲氧基氯苄基氯(20)和溴化苯并吡啶鎓21反应而制得四氢吡啶22b)将该四氢吡啶衍生物22重排而成为N-苄基苯并吗吩烷23c)将该氨基氮脱苄基而制得甲氧基苯并吗吩烷24d)将该酚醚24裂解并分离出苯并吗吩烷衍生物56.一种制备通式I的降苯并吗吩烷的方法其中X是单键，-O-，C1-C4-亚烷基，有1至8个碳原子的亚烷基桥，它可以是支链或直链的，并在桥的任何位点可有一或二个氧原子，优选的是C1-C3-亚烷基-O-或-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-NH；R1是氢，甲基，乙基，苯基；R2是氢，甲基；R3是氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，甲氧基；R4是氢，甲基，乙基；R5是氢，甲基，乙基；R6是氢，甲基，乙基；R7是叔-丁基，环己基，视需要以R9及R10取代的苯基，R9及R10可相同或相异；R8指氢，C1-C4-烷基；Z是氧，NH，硫；R9是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；R10是氢，甲基，氟，氯，溴，甲氧基；其特征在于a)将其中R30是C1-C4-烷基的通式32的苄基氰，和其中R40是C1-C8-烷基或苄基的通式33的卤羧酸酯，在有烷基卤代硅烷，优选是三烷基氯硅烷，最好是三甲基氯硅烷，和锌粉的存在下在惰性溶剂，优选是醚，或在卤代烃，最佳是二氯甲烷中，并在有对亚氨基有选择性还原反应的还原剂，优选是在有碱金属硼氢化物衍生物的存在下，特别是在有氰基硼氢钠存在下进行Reformatsky反应，并分离所生成的通式34的羧酸酯衍生物b)将通式34的羧酸酯衍生物和其中醇成分R50是C1-C8-烷基或苄基的丙烯酸酯，在所择的反应条件下是惰性的溶剂下，优选是烷醇，最好是乙醇内进行迈克尔加成反应，并分离生成的式35的迈克尔加成产物，c)将这样制得的通式35羧酸二酯衍生物在惰性溶剂，优选是脂肪族或芳香族烃，特优是甲苯中，在有碱性反应化合物存在下，优选是在有碱金属醇盐，特别是支链或直链的C1-C4-烷醇，最佳是在有叔-丁醇化钾存在下进行迪克曼的酯缩合反应，并分离生成的通式3...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯格劳尔特，阿德里安卡特，沃尔夫迪特里希贝克特尔，托马斯韦泽，雷纳帕卢克，尤维肖恩，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]