6,9-二取代的2-[反-(氨基环己基)]氨基嘌呤制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物，其中：Ｒ选自于以下基团：Ｒ２、Ｒ２ＮＨ－、或Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ３－，Ｒ２选自于Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和式（Ⅱ）基团组成的组中，其中Ｚ选自于以下组中：苯基、杂环和环烷基，各Ｒ４独立地是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｎ是１－８的整数，而各Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和Ｚ任选地被１－３个取代基取代，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、ＯＨ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ３是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烷基；而Ｒ１选自于以下组中：环戊基和异丙基。另外，本发明专利技术提供抑制细胞周期持续的方法。更具体而言，本发明专利技术提供抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是ｃｄｋ－２的方法。本发明专利技术还提供防止神经元细胞凋亡的方法以及抑制肿瘤发展的方法。另外，本发明专利技术还提供包括与惰性载体混合或者缔合的可分析量的式（Ⅰ）化合物的组合物。本发明专利技术还提供包括与一种或多种药物学上可接受的载体混合或者缔合的有效抑制量的式（Ⅰ）化合物的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及6，9-二取代的2-[反-(4-氨基环己基)氨基]嘌呤以及用该物质作为抗肿瘤剂或者用于治疗神经元损伤和变性的方法。
技术介绍
在正常和肿瘤细胞中，细胞分裂是一个紧密受控的事件，其发生在限定的阶段。不主动分裂的静止细胞处于G0期，如那些处于分化终端或者处于暂时停止状态的细胞。第一期是第一裂隙(G1)期，在此期间细胞准备合成DNA。在称为限制点或者R点的晚G1期中，细胞开始进入S期，在此期间发生DNA合成。在S期完成时，细胞进入第二裂隙(G2)期，在此期间细胞准备分裂，然后是有丝分裂或M期。细胞周期调节中的初始实验揭示了存在称为“成熟促进因子”(MPF)的蛋白，其是带有激酶活性的杂二聚体。后来，随后鉴别的蛋白与它们的隐伏基因的对比发现一类已知称为细胞分裂控制(cdc)基因的酵母基因。其他的实验证明一些cdc基因编码激酶，而且后来称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)。该重新分类的结果是，一些细胞周期蛋白具有双重名称，如还被称为cdc2的cdk1。MPF的激酶组分现已鉴别为p34cdc2，而MPF的调节性亚单位现称为细胞周期蛋白B。细胞周期蛋白首先被鉴定为其浓度在细胞循环期间振荡的蛋白，而且在有丝分裂时特异性地被降解。目前，动物细胞周期蛋白A-Ⅰ和cdks1-8已被鉴别。为进一步使命名复杂化，细胞周期蛋白和cdks的亚型现也已被鉴别，如细胞周期蛋白B1和B2。对细胞调节的随后研究证实，细胞分裂期部分是由于细胞周期蛋白和蛋白周期蛋白依赖性激酶(cdks)的介导而实现的。细胞周期蛋白因而调节cdks，而且其特征是称为“细胞周期蛋白盒”的100氨基酸同源性区域，该区域涉及结合蛋白激酶配偶体。Cdks与序列和大小(35-40kDa)紧密相关，而且被定义为用结合的细胞周期蛋白调节性亚单位活化的蛋白激酶。Cdks包含一个约300个氨基酸的保守活性位点裂，其是所有真核蛋白激酶的特征。因此，细胞周期蛋白和cdks都似乎是高度保守的蛋白类。单个细胞周期蛋白和cdks的分离能够进一步鉴别细胞循环期过渡中的各组分的作用和相互作用。过量的cdks存在于整个细胞周期中。在细胞周期蛋白合成并结合催化性cdk亚单位时，发生cdks的活化，其结果是刺激cdk丝氨酸／苏氨酸激酶活性。完全的cdk活化需要细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)对T环中保守性苏氨酸残基的磷酸化，所述细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶本身是cdk／细胞周期复合物，其由细胞周期蛋白H和cdk7、以及一个约32kDa的第三蛋白组成。cdk-细胞周期蛋白复合物的失活可由cdk之ATP-结合位点中的苏氨酸和／或酪氨酸残基的磷酸化或者由多个内源性抑制剂蛋白之一的结合造成。在G1期，D型细胞周期蛋白结合几种不同的cdks，包括cdk2、cdk4、cdk5和cdk6，但最通常是与cdk4和cdk6结合。D型细胞周期蛋白被认为是作为生长因子传感蛋白，其将细胞周期进展与外部诱因联系在一起。细胞周期蛋白E-cdk2复合物在D型细胞周期蛋白一ckd复合物后出现在哺乳动物细胞周期中。细胞周期蛋白E的合成被紧密调节并发生在晚G1和早S期中。细胞周期蛋白E-cdk2复合物对于细胞开始DNA复制是必须的。G1蛋白周期蛋白、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E是瞬时产生的蛋白，其半衰期为约20分钟。短的半衰期被认为是由于这些蛋白的C端区域中的PEST序列造成的。所述蛋白的降解似乎是由遍在蛋白化作用通路介导的。G2细胞周期蛋白--细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B在整个的期间是稳定的，而且在有丝分裂时通过遍在蛋白化作用通路被特异性地摧毁。细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B2似乎仅在与它们的cdk配偶体[细胞周期蛋白A-cdk2和细胞周期蛋白A／B-cdk1(cdc2)]复合化时才被降解。但是，细胞周期蛋白B1摧毁与中期结束时的有丝分裂器的整体性相连。如果纺锤体被错误地装配，或者染色体错误地排列，则可防止细胞周期蛋白B1的摧毁。成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)是一个105kDa核磷蛋白，其是G1期中cdks-2、4和6的细胞周期蛋白-cdk复合物的底物，其功能是作为通过仔细协同磷酸化和脱磷酸化作用在细胞周期中的主要检查点控制之一。在G0／G1中，Rb存在于低磷酸化状态中。随着细胞进入晚G1中，Rb由于D-细胞周期蛋白复合物而变成高磷酸化的，其使Rb失活，而且驱使细胞进入S期，导致细胞周期前进和细胞分离。Rb的该高磷酸化状态在G2中仍保持。在晚M期间，Rb是脱磷酸化的，并由此导致回到低磷酸化状态。Rb蛋白的磷酸化改变其结合特性，在低磷酸化状态中，Rb结合并螯合特异性转录因子如E2F，它们的结合防止由G1期中出去。一旦cdks使Rb高磷酸化，转录因子则被释放，这然后可活化对于S期发展而言是必须的基因的转录，例如胸苷激酶、myc、myb、二氢叶酸还原酶、以及DNA聚合酶-α。细胞周期蛋白-CDK复合物的局域化对于各复合物在通路中的作用也具有非常强的提示作用。核细胞周期蛋白A和E结合p107和p130，可能是因为它们处在核中。哺乳动物的细胞周期蛋白B1在G2期中累积于细胞质中，然后在有丝分裂开始时转移至核中。细胞周期蛋白B与纺锤体器有关，特别是与纺锤体帽有关，而且认为细胞周期蛋白B-cdk2激酶有可能通过使有丝分裂器的组分磷酸化而参与纺锤体的形成。另外，细胞周期蛋白B1是确保中期有丝分裂器的正确装配的反馈机理的一部分。人细胞周期蛋白B2几乎绝对地与膜组分有关，特别是在Golgi器中。当细胞进入有丝分裂时，细胞周期蛋白B2-cdc2参与Golgi器的分解。cdc2-细胞周期蛋白B激酶是关键性的有丝分裂因子，其似乎是高度保守性的，而且被认为参与所有真核细胞中细胞周期的过渡。组蛋白H1是cdc2-细胞周期蛋白B的底物，组蛋白H1在有丝分裂时选择性地在特异性部位磷酸化，这被认为对于染色质缩合是非常重要的。cdc2-细胞周期蛋白B复合物还可使核纤层蛋白磷酸化，该核纤层蛋白负责核层的分解。核层是由核纤层蛋白亚单位的聚合物制成的，所述亚单位在有丝分裂时被高磷酸化，而该磷酸化作用负责它们的分解。核纤层蛋白是蛋白的中间丝体类的一部分，而cdc2-细胞周期蛋白B使细胞质中间丝体亚单位上在有丝分裂时已被磷酸化的部位的亚型--波型蛋白和结蛋白磷酸化。因此，cdc2-细胞周期蛋白B复合物参与有丝分裂时细胞结构的重组。另外，cdc2-细胞周期蛋白2通过非肌肉钙调结合蛋白的磷酸化参与微丝体的重组，该钙调结合蛋白是一种结合肌动蛋白和钙调蛋白的83kDa蛋白，并抑制肌动球蛋白ATP酶活性。在有丝分裂时，钙调结合蛋白被cdc2-细胞周期蛋白磷酸化，这弱化了对于肌动蛋白的亲和性，并使其与微丝体解离。cdc2-细胞周期蛋白B通过使收缩环中的肌球蛋白磷酸化而缠结在肌动球蛋白丝体调节中，这使细胞分裂成两个(细胞分裂)。在中期，肌球蛋白Ⅱ调节性轻链(MLC)在N端的两个主要位点上被磷酸化。一旦被磷酸化，肌球蛋白被阻止与肌动蛋白的相互作用。在分裂后期，这两个位点脱磷酸化。cdc2-细胞周期蛋白B在有丝分裂时的膜组分的重组中也发挥作用。例如，cdc2-细胞周期蛋白B使rablAp和rab4p磷酸化。当rab4p被cdc2-细胞周期蛋白B磷酸化时，其由膜区室本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物： ＊＊＊ 其中：Ｒ选自于以下基团：Ｒ２、Ｒ２ＮＨ－、或Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ３－，其中 Ｒ２选自于Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和以下基团组成的组中： ＊＊＊ 其中Ｚ选自于以下组中：苯基、杂环和环烷基，各Ｒ４独立地是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，而ｎ是１－８的整数； 而各Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和Ｚ任选地被１－３个取代基取代，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、ＯＨ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ３是Ｃ１－Ｃ８亚烷基；而 Ｒ１选自于以下组中：环戊基和异丙基。

【技术特征摘要】
US 1998-2-26 09/032,3811.下式(Ⅰ)的化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物 其中R选自于以下基团R2、R2NH-、或H2N-R3-，其中R2选自于C1-C8烷基和以下基团组成的组中 其中Z选自于以下组中苯基、杂环和环烷基，各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；而各C1-C8烷基和Z任选地被1-3个取代基取代，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中卤素、OH和C1-C4烷基；R3是C1-C8亚烷基；而R1选自于以下组中环戊基和异丙基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，R2是任选地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中卤素、OH和C1-C4烷基；而R1选自于以下组中环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。3.如权利要求2所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，而R2是 其中Z是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中卤素、OH和C1-C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；R1选自于以下组中环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。5.如权利要求4所述的化合物，其是(S)-2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-碘苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；(R)-2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；根据权利要求3的化合物是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。6.如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，而R2是 其中Z是任选地被1-3个取代基取代的杂环，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中卤素、OH和C1-C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；R1选自于以下组中环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。7.如权利要求6所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：珍妮弗A杜蒙，艾伦J比通蒂，戴维R博尔歇丁，诺顿P皮特，H兰德尔蒙森，帕特里克WK沙姆，
申请(专利权)人：阿旺蒂斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]