增强非索非那定及其衍生物之生物利用度的方法技术

本发明专利技术涉及一种在患者中增强哌啶子基烷醇抗组织胺药的生物利用度的方法，其包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制ｐ－糖蛋白有效量的ｐ－糖蛋白抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景术语“多抗病性”(MDR)是指某些癌性肿瘤细胞在接触单独一种细胞毒性剂时发展成对更广范围的细胞毒性剂产生耐受性的现象。换言之，在用细胞毒性剂治疗一定时间后，虽然该细胞毒性剂开始时可有效控制肿瘤的生长，但该肿瘤会发展成不仅对其所接触的具体药物产生耐受性，而且还对结构和功能上不相关的药物也产生耐受性。近来人们已经发现，MDR肿瘤细胞过度表达一种已知为p-糖蛋白(“p”代表渗透性)的特殊膜糖蛋白。该p-糖蛋白是ATP-结合盒(ABC)转运蛋白超家族中的一员。据认为，使MDR肿瘤细胞与细胞毒性剂相接触可诱导所述p-糖蛋白产生，该p-糖蛋白介导肿瘤细胞膜上的逆向转运系统，该转运系统将毒性细胞剂以及其他更广范围的细胞毒性剂泵出肿瘤细胞，由此使该细胞产生多抗病性。p-糖蛋白并不仅仅存在于肿瘤细胞中。在诸如肾上腺皮质的组织中、在近端肾小管上皮的刷状缘中、在肝胆细胞的腔表面上、在胰小导管中、以及在小肠和大肠的粘膜中，都有许多正常的、非癌性的、上皮和内皮细胞表达所述p-糖蛋白。为描述本专利技术的目的，存在于小肠和大肠中的p-糖蛋白是特别令人感兴趣的。在吞服物质时，它们与身体中分泌的消化性物质相混合，并最终在肠道腔体中混合成混合物。肠道腔体与某些形成肠道或肠壁的粘膜的特殊上皮细胞接触。肠道腔体中存在的营养物和其他物质被动地扩散至这些肠道上皮细胞中，然后再扩散至门脉循环中，该门脉循环经由血流将营养物运送至肝脏。由此，营养物和其他物质被身体吸收，并变为对于身体中的其他组织来说是可生物利用的。但是，肠道上皮细胞的作用并不仅仅是作为营养物和其他消化物质被动扩散的载体。另外，在上皮细胞的外膜上有各种主动转运机构，它们主动地将各种营养物和其他物质转运至细胞中。现在认为，肠道上皮细胞中存在的主动转运机构之一是p-糖蛋白转运机构，该机构有利于已扩散或被转运至细胞内部的物质逆向转运返回至肠道腔体中。据推测，肠道上皮细胞中的p-糖蛋白可起到保护性逆向泵的作用，其防止已被消化并扩散或转运至上皮细胞中的毒性物质被循环系统吸收并变为可生物利用的。但是，肠细胞中的p-糖蛋白的一个不利功能是其也可阻止有益物质的生物利用度，例如恰巧可为p-糖蛋白逆向转运系统的底物的某些药物。令人惊奇的是，现已发现本专利技术的抗组织胺药恰好正是可被肠道上皮细胞中的p-糖蛋白逆向转运系统靶向的，并因而不是完全可生物利用的。本专利技术成功地提供了一种增强这些抗组织胺药之生物利用度的方法。专利技术简述本专利技术涉及在患者中增强式I之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法， 式I其中R是氢或C1-C6烷基，所述方法包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。本专利技术进一步涉及治疗患者中过敏反应的方法，其包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的式I哌啶子基烷醇抗组织胺药和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包括抗组织胺有效量的式I哌啶子基烷醇抗组织胺药和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。专利技术详细描述本专利技术提供增强式I之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法 式I其中R是氢或C1-C6烷基。在此所用术语“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链构型的饱和烃基。术语“C1-C6烷基”包括的具体例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等烃基。本领域技术人员可立即认识并理解到，式I的化合物具有手性中心，并因此存在立体异构体形式。本专利技术适用于这些立体异构体形式的外消旋混合物以及分离出的单个立体异构体。单个的立体异构体可用本领域已知的分离技术由外消旋混合物中分离，所述技术包括色谱法和选择性结晶技术。式I的化合物可以游离形式或者以药物学上可接受的盐的形式存在。式I化合物的药物学上可接受的盐是那些任何合适的无机或有机酸的盐。合适无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。合适有机酸的例子包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸，以及磺酸如甲磺酸、乙磺酸和β-羟基乙磺酸。另外，式I化合物与无机或有机碱所形成的非毒性盐也包括在本专利技术的范围内，这些碱包括例如碱土金属如钙和镁，IIIA族的轻金属如铝，有机胺如伯胺、仲胺或叔胺如环己基胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪。式I化合物的盐可用常规方法来制备，例如用合适的酸或碱处理式I的化合物。对于式I的化合物，优选的药物学上可接受的盐是盐酸盐。式I的化合物可用第4,254,129号美国专利中描述的方法来制备，该专利在此并入作为参考。式I的优选化合物是已知称为fexofenadine的化合物(±)4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸及其单独立体异构体。最近，美国商品和药物管理局(FDA)已批准fexofenadine盐酸盐用作抗组织胺药AllegraTM的活性成分。Allegra的适应症是治疗季节过敏性鼻炎，其推荐剂量是60mgB.I.D.。本专利技术提供一种增强式I化合物的生物利用度的方法。共同给药抗组织胺有效量的式I化合物和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂可增强式I化合物的生物利用度。药物的生物利用度定义为在给药后药物对于目标组织的有效程度，其通常以系统中的有效药物总量来测定。典型地，生物利用度是如下估测的在给药后的各个时间点测量血药浓度，然后积分在整个时间范围中得到的浓度值，由此产生血液循环中的药物总量。该测量称为曲线下的面积(AUC)，是药物生物利用度的直接测量。另外，fexofenadine的生物利用度可通过测量fexofenadine的总尿输出量来估测，这是因为已知fexofenadine口服给药后不被明显代谢。本专利技术提供通过共同给药p-糖蛋白抑制剂来增强通式I之药物的生物利用度的方法。通过共同给药式I的化合物和p-糖蛋白抑制剂，式I化合物的总量增加超过没有p-糖蛋白抑制剂时的血药浓度。因此，与单独给药式I化合物相比，根据本专利技术共同给药可增加式I化合物的AUC。在此所用术语“患者”是指需要对过敏反应进行治疗的哺乳动物，如人、大鼠、小鼠、狗、猫等。在此所用术语“过敏反应”是指组织胺介导的过敏性疾病，如季节过敏性鼻炎、自发性荨麻疹等。此等疾病的总特征是过敏原诱发组织胺由组织的储存细胞中释放。经释放的组织胺结合某些H1-组织胺受体，这导致表现出众所周知的过敏症状，如打喷嚏、皮肤搔痒、眼睛刺激、流鼻涕等。抗组织胺药，如式I的化合物，可通过阻断身体中各种组织如皮肤、肺或鼻粘膜中的H1-组织胺受体来阻断组织胺释放所导致的过敏症状。因此，对于患者中的过敏反应，如通式I化合物的抗组织胺药是已知且有效的治疗。增强式I化合物的生物利用度可对患者提供更有效的治疗，这是因为对于给定的剂量，与没有该增强的生物利用度相比，在抗组织胺药物阻断H1-组织胺受体的组织部位处有更多的化合物可利用。给药式I化合物是指口服给药。式I化合物可以任何本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在患者中增强以下通式之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法， ＊＊＊ 其中Ｒ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述方法包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制ｐ－糖蛋白有效量的ｐ－糖蛋白抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金凯，丹尼斯H吉辛，盖尔H赫斯特，
申请(专利权)人：阿旺蒂斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]