将羟基杂芳族化合物转化为芳基胺的方法技术

本发明专利技术涉及将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤：（１）用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐；和（２）用Ｓｍｉｌｅｓ溶剂系统处理上述反应混合物，然后升高所述反应混合物的温度。本发明专利技术还涉及根据上述方法制得的化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及布赫尔反应(Bucherer reaction)的替代合成法，其中，将含氮杂芳香环上的羟基转化为胺。该替代合成法涉及经改进的Smiles重排，其中不纯化中间产物，并避免了布赫尔反应所需的不利反应条件。
技术介绍
Smiles重排描述了涉及分子内亲核芳香取代的反应方式，该取代使芳香环上的一个杂原子被置换成另一个杂原子，而且对各种杂原子起作用，包括氧、硫和氮。I.G.C.Coutts和M.R Southcottin J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990描述了酚类化合物经Smiles重排为相应的苯胺，包括稠合杂环酚类化合物，其中，芳香环(任选稠合成较大环系)上的羟基被氨基置换。但是，Coutts和Southcott描述的合成法是一个不同的三步方法，其中需要纯化中间产物。第一步是将醇转化为2-芳氧基乙酰胺。第二步是芳氧基乙酰胺进行实际的Smiles重排，成为2-羟基-N-芳基乙酰胺。最后，2-羟基-N-芳基乙酰胺水解为相应的芳香胺。已知的芳香酰胺Smiles重排涉及2-芳氧基乙酰胺中间产物的纯化。近来，J.J.Weidner,P.M.Weintraub和N.P.Peet,209thNationalMeeting ofthe American Chemistry Society,199年3月24-29日，NewOrleans,Louisiana,ORGN 54，描述了一种经简化的Smiles重排，该重排反应避免了2-芳氧基乙酰胺中间产物的纯化。该方法对于3-氨基雌三烯提供了一种简明的途径，例如通过将2-芳氧基乙酰胺重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺可将雌酮转化为相应的氨基衍生物。布赫尔反应是一种将羟基吡啶和相关杂环化合物直接转化为其氨基衍生物的方法。布赫尔反应是直接将羟基萘、羟基喹啉、和相关杂环化合物直接转化为相应胺的已知方法。该反应描述于Jerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure，第3版，John Wiley and Sons,New York,1985，第591-592页。该文献在此并入作为参考。许多参考文献公开了布赫尔反应的应用。例如，E.C.Hurdis,J.Org.Chem.1958,23,891-89描述了通过该反应高产率地将8-羟基喹啉转化为8-氨基喹啉。类似地，近来合成了一系列经取代的8-氨基喹啉，作为制备经取代之1,10-菲咯啉的起始物。P.Belser,S.Bernhard和U.Guerig,Tetrahedron,1996,52(8):2937-2844。用该方法从8-羟基肉啉得到了8-氨基肉啉。E.J.Alford,H.Irving,H.S.Marsh和K.Schofield,J.Chem.Soc.,1952,3009-3017。用类似的方法合成了一系列的麦角酸衍生物。A.Stoll,T Petrzilka Helv.Chim.Acta,1953,36:1125-1137。尽管证实了布赫尔反应的实用性，但还存在几个严重的缺陷。其需要在封闭的容器中于高温下使用腐蚀性的液体氨。由于其潜在的危险，反应规模被限制在不能使用大的专业化设备。基底限制为能够耐受高温和碱性条件者。而且该反应需进行1周来完成。因此，需要将羟基吡啶转化为其相应氨基衍生物的常规方法，该方法可适用于广范围的羟基吡啶类化合物，不需要使用液体氨或者封闭容器，易于扩大规模，仅需要几个步骤，而且产率良好。专利技术简述本专利技术涉及将羟基吡啶类化合物转化为其相应氨基衍生物的布赫尔反应的替代方法。本专利技术是一种经改进的烷基化法，Smiles重排并随后进行自发的水解，形成相应的胺。避免纯化步骤对于缩短时间、降低费用以及合成氨基吡啶类化合物期间所必须的资源是非常明显的，而且提供了良好的总产率。本专利技术是将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤(1)用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐，和(2)用Smiles溶剂系统处理反应混合物，然后升高反应混合物的温度。专利技术详述本专利技术是布赫尔反应的替代方法，提供一种使羟基杂芳香化合物烷基化、进行Smiles重排并水解而将其转化为芳基胺的方法，其中不需纯化中间产物。任选地，在烷基化溶剂系统存在下形成羟基杂芳香化合物的盐，在所述烷基化溶剂系统中添加烷基化剂。在包含2-芳氧基乙酰胺中间产物的反应混合物中加入Smiles溶剂系统，然后加热该反应混合物，以进行Smiles重排并形成乙酰化芳基胺中间产物。最后，水解乙酰化芳基胺，形成相应的杂环芳香胺。可用于本专利技术中的合适羟基杂芳香化合物对于本领域技术人员是已知的。优选的羟基杂芳香化合物包括含氮芳香环，如N-取代的吡咯、吡啶、N-取代的吲哚、喹啉、异喹啉、咔唑、以及任选地被一个或多个取代基取代的吖啶类化合物。在此可使用部分和完全芳香性的羟基杂芳香化合物。但是，如果使用部分不饱和的羟基杂芳香化合物，羟基必须在芳香环上。羟基杂芳香化合物可任选地被一个或多个供电子基团或者一个或多个吸电子基团取代。但是，含氮芳香环优选是未取代的或者被吸电子基团取代。优选的羟基杂芳香化合物是在邻和对位上被取代的。如果在羟基杂芳香化合物上取代有供电子基团，则优选它们远离羟基取代基，而且不在多环化合物之带有羟基的环上。优选的吸电子基团包括NR1R2R3+(季铵盐)或X，其中，R1、R2和R3独立地是H、C1-6烷基、-NO2、-CN、-SO3H、-COOH、CHO、COR4,R4是C1-6烷基或C1-6烷氧基，X是选自Cl、Br、I、F的卤素。优选的供电子基团包括-NH2、-OH、-OCH3、-NHCOCH3、C6H5、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在此所用术语“烷基”是指包含1-6个碳原子的碳链，该碳链可包括一个或多个双键或三键，是直链或支链的，并任选地被一个或多个卤素取代。该术语的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、顺2-丁烯、反2-丁烯、己基、庚基等。在此所用术语“烷氧基”是指包含氧和1-6个碳原子的碳链，该碳链可包括一个或多个双键或三键，是直链或支链的，并任选地被一个或多个卤素取代。该术语的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、己氧基、庚氧基等。在此所用术语“卤素”包括Cl、Br、I、F。优选的羟基芳族化合物是以下通式1-4的化合物 其中R任选地代表独立地选自吸电子基团或供电子基团的1-8个取代基。羟基芳族化合物可是简单的具有单个芳香环的羟基芳族化合物，如羟基吡啶和经取代的羟基吡啶类化合物。本专利技术中也可使用复杂的羟基芳族化合物，其中R基团可以合并形成多个具有不同饱和度的碳稠合环结构，或者环结构仅作为取代基而被连接在一起。合适的复杂环结构包括完全芳香性的复杂环结构，如吡啶、异喹啉、喹啉、吖啶等，以及它们部分和完全饱和的对应物，如四氢异喹啉、四氢喹啉、四氢吖啶等。在复杂环结构中，在除带有羟基的环以外的环中的碳原子任选地被本领域技术人员已知的各种取代基取代，包括NH2、NO2、SH、SO3H、CO2H、CN、卤素、硫醚、烷基、烷氧基、以及其他官能基如氨基甲酸酯、醚、酰胺和酯。其它优选并可根据本专利技术方法用作起本文档来自技高网...

【技术保护点】
将羟基杂芳香化合物转化为芳基胺的方法，其包括以下步骤：（１）用烷基化剂处理羟基杂芳香化合物的盐，和（２）用Ｓｍｉｌｅｓ溶剂系统处理上述反应混合物，然后升高所述反应混合物的温度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：诺顿P皮特，约翰J维德纳，
申请(专利权)人：阿旺蒂斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]