螺哌啶衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了对ＮＫ↓［１］，ＮＫ↓［２］和ＮＫ↓［３］受体都显示拮抗作用的化合物。具有通式（Ⅰ）的化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物：｛Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］：可取代的芳基，可取代的杂芳基；Ａ：ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＳＯ↓［２］；Ｂ：单键、亚烷基、亚烯基；Ｄ：Ｏ、Ｓ；Ｅ：亚烷基、亚烯基；［环基Ｇ：可取代的环烯环，可取代的环烷烃环；环基Ａｒ：可取代的芳环，可取代的杂芳环］Ｒ：烷基；ｎ：１－３｝。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对速激肽受体(NK1,NK2和NK3)具有拮抗作用的新的螺哌啶衍生物。
技术介绍
已知，作为速激肽受体存在NK1受体、NK2受体和NK3受体，并已知有很多化合物对这些受体之一显示拮抗作用。近年来，为了更有效地预防或治疗速激肽介导的疾病，在三种亚型的受体中，可尽可能多地阻断多种亚型的化合物受到观注，并公开了显示对NK1受体和NK2受体都有拮抗作用的化合物。作为对NK1受体和NK2受体都有拮抗作用的化合物，例如，在EP-776893中公开的下述化合物A，但是，没有报道说该化合物对NK3受体具有拮抗作用。 专利技术的公开本专利技术涉及(1)通式(Ⅰ)所示化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物。 {式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，杂芳基，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基，A表示亚甲基，羰基或磺酰基，B表示单键，碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基， [式中，环基G表示碳原子数5～8的环烯环，被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烷烃环，或被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烯环，环基Ar表示芳环，杂芳环，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳环或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳环。]R3表示低级烷基，n表示1～3的整数。条件是，环基G中不包括只被氧代基取代的基团，以及只被低级烷基磺酰基取代的基团。}[取代基A]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，羟基，低级脂肪族酰基，低级脂肪族酰基氨基，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羟基，羧基，巯基，以及，作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基，芳基和芳烷基，低级脂肪族酰基，低级烷基磺酰基。这其中，优选的化合物是(2)R1是芳基，杂芳基或被选自下述取代基A的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(3)R1是芳基，或被选自下述取代基A1的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(4)R2是芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(5)R2是被选自取代基A的取代基取代的芳基的化合物；(6)A是羰基的化合物，(7)B是单键的化合物，(8)D是氧原子的化合物，(9)E是碳原子数1～4的亚烷基的化合物，(10)E是碳原子数2～3的亚烷基的化合物，(11) 的化合物，(12)环基G是被选自取代基B的1～2个取代基取代的环戊烷环或环戊烯环的化合物，(13)环基G是被一个羟基取代的环戊烷环或环戊烯环的化合物，(14)n是1或2的化合物，(15)n是2的化合物，以及它们药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物。[取代基A1]低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基。另外，上述中，具有选自(2)和(3)；(4)和(5)；(6)；(7)；(8)；(9)和(10)；(11)～(13)；和(14)和(15)8组中各个要素任意组合而成的化合物也是优选的。(16)作为更优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]及其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物；(17)作为最优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]及其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物。另外，本专利技术的新的药物，含有上述(1)～(17)中任意之一记载的化合物，其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物作为有效成分，特别是可用作哮喘和/或支气管炎，鼻炎，变态反应，或尿失禁的预防剂或治疗剂。上述通式(Ⅰ)中，R1和R2定义中的“芳基”，R1和R2定义中的“被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基”中的“芳基”，以及“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的芳基”中的“芳基”，可列举的有，例如，苯基，茚基，萘基，菲基，蒽基等碳原子数5～14的芳香烃，优选苯基。另外，上述“芳基”，可与碳原子数3～10的环烷基稠合，可列举的有，例如，5-2,3-二氢化茚基。R1和R2定义中的“杂芳基”以及R1和R2定义中的“被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基”中的“杂芳基”，表示含有1～3个硫原子，氧原子或/和氮原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基等，优选表示至少含有一个氮原子的，也可含有氧原子或硫原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基。更优选吡啶基、咪唑基、噁唑基、吡嗪基及噻唑基。另外，上述“杂芳基”可与其它环基稠合，可列举的有，例如，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，喹啉基，喹喔啉基等。R3，“取代基A”，“取代基A1”定义中的“低级烷基”以及“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基”中的“低级烷基”，表示例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，正己基，异己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等碳原子数1～6的直链或支链烷基，优选，碳原子数1～4的直链或支链烷基。B和E定义中的“碳原子数1～4的亚烷基”，可列举的有，例如亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，3-甲基三亚甲基等碳原子数1～4的直链或支本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物＊＊＊ （Ⅰ）｛式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，表示芳基，杂芳基，被选自取代基Ａ的１～３个取代基取代的芳基，或被选自取代基Ａ的１～３个取代基取代的杂芳基，Ａ表示亚甲基，羰基或磺酰基，Ｂ表示单键，碳原子数１～４的亚烷基或碳原子数２～４的亚烯基，Ｄ表示氧原子或硫原子，Ｅ表示碳原子数１～４的亚烷基或碳原子数２～４的亚烯基，＊＊＊［式中，环基Ｇ表示碳原子数５～８的环烯环，被选自取代基Ｂ的１～２个取代基取代的碳原子数５～８的环烷烃环，或被选自取代基Ｂ的１～２个取代基取代的碳原子数５～８的环烯环，环基Ａｒ表示芳环，杂芳环，被选自取代基Ａ的１～３个取代基取代的芳环或被选自取代基Ａ的１～３个取代基取代的杂芳环］Ｒ↑［３］表示低级烷基，ｎ表示１～３的整数。条件是，环基Ｇ中只被氧代基取代的基团，以及只被低级烷基磺酰基取代的基团除外｝［取代基Ａ］卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，羟基，低级脂肪族酰基，低级脂肪族酰基氨基，氨基和氰基［取代基Ｂ］氧代基，羟基，羧基，巯基，以及，作为氮原子上的取代基，可以是被取代基Ａ的取代基取代的低级烷基，芳基和芳烷基，低级脂肪族酰基，低级烷基磺酰基。...

【技术特征摘要】
JP 1998-5-15 132959/98;JP 1998-1-23 11112/981.通式(Ⅰ)所示化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物 {式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，杂芳基，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基，A表示亚甲基，羰基或磺酰基，B表示单键，碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基， [式中，环基G表示碳原子数5～8的环烯环，被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烷烃环，或被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烯环，环基Ar表示芳环，杂芳环，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳环或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳环]R3表示低级烷基，n表示1～3的整数。条件是，环基G中只被氧代基取代的基团，以及只被低级烷基磺酰基取代的基团除外}[取代基A]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，羟基，低级脂肪族酰基，低级脂肪族酰基氨基，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羟基，羧基，巯基，以及，作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基，芳基和芳烷基，低级脂肪族酰基，低级烷基磺酰基。2.权利要求1的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，杂芳基或被选自下述取代基A的1～3个取代基取代的芳基。3.权利要求1的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，或被选自下述取代基A1的1～3个取代基取代的芳基，[取代基A1]低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基。4.权利要求1～3中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R2是芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基。5.权利要求1～3中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R2是被选自取代基A的取代基取代的芳基。6.权利要求1～5中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中A是羰基。7.权利要求1～6中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中B是单键。8.权利要求1～7中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中D是氧原子。9.权利要求1～8中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子数1～4的亚烷基。10.权利要求1～8中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子数2～3的亚烷基。11.权利要求1～10中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中12....

【专利技术属性】
技术研发人员：西刚秀，山口武，饭尾幸子，竹元利泰，中岛胜义，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]