取代的杂环化合物,其制备方法和含有这些化合物的药物组合物技术

技术编号：489074 阅读：220 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式Ⅰ化合物及其与无机酸或有机酸的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ａ是选自下列基团的二价基团：Ａ↓［１］）－Ｏ－ＣＯ－Ａ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－Ａ↓［３］）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ａ↓［４］）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ↓［５］）－Ｎ（Ｒ↓［１］）－ＣＯ－Ａ↓［６］）－Ｎ（Ｒ↓［１］）－ＣＯ－ＣＯ－Ａ↓［７］）－Ｎ（Ｒ↓［１］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ↓［８］）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－其中Ｒ↓［１］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；－ｍ是２或３；－Ａｒ↓［１］是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基－取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基或苄基Ｎ－取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；－Ｔ是选自ＣＨ↓［２］－Ｚ、－ＣＨ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）↓［２］和－Ｃ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）↓［３］的基团；如果Ａ是选自－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↓［１］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－和－Ｏ－ＣＨ↓［２］－的基团，Ｔ还可以是－ＣＯ－Ｂ－Ｚ基团；－Ｂ是一个键或是亚甲基；－Ｚ是任意取代的一、二或三环芳基或杂芳基；以及－Ａｍ是：ｉ－或者下式的基团Ａｍ↓［１］＊＊＊其中Ｊ↓［１］是：ｉ↓［１］－或者下式基团＊＊＊其中：－Ａｒ↓［２］是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、三氟甲基、硝基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基取代的咪唑基；以及－Ｒ↓［２］是氢；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基；苄基；甲酰基；或者（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基羰基；ｉ↓［２］－或下式基团＊＊＊其中：－Ａｒ↓［２］如上所定义；－ｎ是０或１；以及－Ｒ↓［３］是选自下列的基团：（１）氢；（２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基；（３）甲酰基；（４）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基羰基；（５）氰基；（６）－（ＣＨ↓［…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物本专利技术涉及新的取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。尤其是，本专利技术涉及一类新的取代的杂环化合物，它们用于治疗病理现象，包括速激肽系统，例如疼痛(D.Regoli等，Life Sciences，1987，40，109-117)、过敏和炎症(J.E.Morlay等，Life Sciences，1987，41，527-544)、循环机能不全(J.Losay等，1977，Substance P，Von Euler，I.S.and Pernow ed.，287-293，Raven Press，New York)、胃肠道疾病(D.Regoli等，Trends Pharmacol.Sci.，1985，6，481-484)、呼吸系统疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982，25，39-50)、神经疾病和神经精神疾病(C.A.Maggi等，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)，所治疗的疾病即不限于上述疾病也不排除上述疾病。近年来，对速激肽及其受体进行了许多研究。速激肽遍及中枢神经系统和外周神经系统。已经识别出速激肽受体，并将其分成三类：NK1、NK2、NK3。物质P(SP)是NK1受体的内源配体，神经激肽A(NKA)是NK2受体的配体，神经激肽B(NKB)是NK3受体的配体。已经鉴别出NK1、NK2和NK3受体为不同的种类。C.A.Maggi等的评论着眼于速激肽受体及其拮抗剂，并且给出了大量药理学研究以及在人体治疗中的应...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物及其与无机酸或有机酸的盐：其中： -A是选自下列基团的二价基团： A1)-O-CO- A2)-CH2-O-CO- A3)-O-CH2-CO- A4)-O-CH2-CH2- A5)-N(R1)-CO- A6)-N(R1)-CO-CO- A7)-N(R1)-CH2-CH2- A8)-O-CH2-其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或苄基N-取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-和-O-CH2-的基团，T还可以是-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲基；-Z是任意取代的一、二或三环芳基或杂芳基；以及-Am是：i-或者下式的基团Am1其中J1是：i1-或者下式基团其中：-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者被(C1-C4)-烷基取代的咪唑基；以及-R2是氢；(C1-C7)-烷基；苄基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；i2-或下式基团其中：-Ar2如上所定义；-n是0或1；以及-R3是选自下列的基团：(1)氢；(2)(C1-C7)-烷基；(3)甲酰基；(4)(C1-C7)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH2)q-OH；(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；(8)-(CH2)q-OCHO；(9)-(CH2)q-OCOR17；(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；(11)-NR4R5；(12)-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7；(13)-(CH2)q-NR6COOR8；(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；(15)-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11；(16)-CH2-NR12R13；(17)-CH2-CH2-NR12R13；(18)-COOH；(19)(C1-C7)-烷氧羰基；(20)-C(＝W1)NR10R11；(21)-CH2-COOH；(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(＝W1)NR10R11；(24)-O-CH2CH2-OR18；(25)-NR6COCOR19；(26)-CO-NR20-NR21R22；(27)(28)-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；-q是0、1或2；-W1是氧原子或硫原子；-R4和R5彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲基、苄基或苯基；或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、全氢化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；-R6是氢或(C1-C7)-烷基；-R7是氢；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R6和R7一起为-(CH2)p-基团；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；-R10和R11彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄基或苯基；或者R10和R11与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；-R12和R13彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-环烷基甲基或苄基；-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；苯基；或吡啶基；-R18是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；-R19是(C1-C4)-烷氧基；-R20是氢或(C1-C7)-烷基； -R21和R22彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；-或者R21和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉；-R23是氢或(C1-C7)-烷基；以及-R24和R25彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；i3-或下列基团：其中：-R3如上所定义；-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-环烷基；如果R3是氢，R14也可以是-CONR15R16基团，或者如果R3是氢、氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-C(＝W1)NR10R11，R14也可以是-NR15R16基团；以及-R15和R16彼此独立地为(C1-C7)-烷基；或者R15和R16与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；ii-或下式的Am2基团其中J2是：ii1或者下式基团：其中：-Ar3是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上对J1所定义；ii2-或者下式基团：其中：-Ar3如上所定义；-n是0或1；-Q是(C1-C6)-烷基或苄基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置；以及-Xθ是阴离子；iii-或者下式的Am3基团其中：-Ar2如上所定义；-n是0或1；以及-Xθ是阴离子；iv-或者下式的Am4基团其中：-Ar2如上所定义； -n是0或1；以及-Xθ是阴离子。2.权利要求1的式(I*)旋光纯的化合物及其与无机酸或有机酸的盐其中：-″*″是指带有该标记的碳原子具有确定的(+)或(-)绝对构型；并且-Am、m、Ar1、A和T如权利要求1中对式(I)化合物所定义。3.权利要求1或2的式(I)或(I*)化合物及其与无机酸或有机酸的盐，其中：-Z是Z′，并且是：-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或多取代的氨基；苄氨基；羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环烷氧基；巯基；(C1-C10)-烷硫基；甲酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氧；甲酰氨基；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-环烷氧羰基；(C3-C7)-环烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基可以相同或不同；-未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的萘基；或者 -吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，并且-Am、m、Ar1、A和T如权利要求1中对式(I)化合物所定义。4.权利要求1或2的式(Ia)化合物及其与无机酸或有机酸的盐其中：-Aa是选自-O-CO-；-CH2-O-CO-；-O-CH2-CO-；-N(R1)-CO-和-N(R1)-CO-CO-的二价基团，其中R1是氢或(C1-C4)-烷基； -Ama是：*或者下式的基团Am2a*或者下式的基团Am3其中：-n是0或1；-Q如上在权利要求1中对式(I)化合物所定义，并且在轴向位置；-Xθ是可药用阴离子；-Ar2和Ar3如上在权利要求1中对式(I)化合物所定义；-Ar1a是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；以及-Za是未取代的苯基或者被选自卤原子、三氟甲基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基和羟基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同。5.权利要求1或2的式(Ib)化合物及其与无机酸或有机酸的盐其中：-Ab是二价基团-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-或-O-CH2-；其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；-Amb是：*或者下式的基团Am2a*或者下式的基团Am3*或者下式的基团Am1a-n是0或1；-Q如上在权利要求1中对式(I)化合物所定义，并且在轴向位置；-Xθ是可药用阴离子；-Ar2、Ar3和R3如上在权利要求1中对式(I)化合物所定义；-Ar1a是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(...

【专利技术属性】
技术研发人员：X埃蒙德斯奥特，I格罗斯莱瑟，P格尤尔，V普罗伊托，D宛布罗克，
申请(专利权)人：萨诺费合成实验室，
类型：发明
国别省市：

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