化学方法和新中间体技术

制备通式（Ｉ）化合物和其可药用盐和溶剂化物的方法，其特征在于，将通式（ＩＩ）所示的Ｎ－（氨基－硫代－甲基）－１Ｈ－吲哚－２－甲酰胺与通式（ＩＩＩ）的α－卤代酮反应，其中Ｘ表示卤原子。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的主题是制备通式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物的新方法，-其中R1表示氢或甲基，R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，R表示氢、-(CH2)nR6或通式a.)基团，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氢或甲氧基，R11表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，R12表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或R11和R12一起构成亚甲二氧基，R9表示-CH2-R13、-(CH2)2-R13、-S-CH2-R13、-CH2-S-R13或C5-8烷基，其中R13表示C5-7环烷基，条件是，R10、R11和R12不能同时为氢。通式(I)化合物是缩胆囊肽A(CCK-A)激动剂，用于治疗胃肠道和中枢神经系统疾病。在WO 99/15525中描述了通式(I)化合物的制备方法。根据其中给出的方法，将通式(IV)的2-氨基噻唑衍生物与通式(V)的酸反应，制得通式(I)化合物，式(IV)中的R8和R9以及式(V)中的R1、R2、R3、R4和R5的含义同上。本专利技术的主题是制备通式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物的新方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9定义同上，其特征在于，将通式(II)的N-(氨基-硫代-甲基)-lH-吲哚-2-甲酰胺与通式(III)的α-卤代酮反应，式(II)中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，式(III)中X表示卤原子，R8和R9定义同上，并将得到的通式(I)化合物或其溶剂化物转化为其盐或从其盐中释放出通式(I)化合物。通式(II)与通式(III)化合物的反应优选在溶剂存在下，在室温-120℃，优选在80-120℃下进行。至于溶剂，优选极性溶剂，例如，可以使用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。通过将反应混合物加入质子溶剂中，优选将反应混合物加入水或醇或二者混合物中，或通过向反应混合物中加入乙醇胺和乙醇，从反应混合物中沉淀出得到的通式(I)化合物。通过过滤，可从反应混合物中分离出产物。通式(II)所示的原料N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺是新化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。根据上文，本专利技术还涉及通式(II)的新化合物及其制备方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。本专利技术通式(II)所示的N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺可制备如下将通式(V)的1H-吲哚-2-羧酸，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，转化为通式(VI)的1H-吲哚-2-羧酸卤化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上且Hlg表示卤素，将得到的通式(VI)化合物与硫氰酸钾反应，并将得到的通式(VIII)异硫氰酸酯与氨或氢氧化铵反应，式(VIII)中R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。根据文献公开的已知方法，采用合适的酸能制得通式(VI)所示的酰基卤，优选酰基氯，例如，对于酰基氯而言，优选不使用溶剂或在非质子溶剂存在下通过将酸与亚硫酰氯一起回流来制备酰基氯。在偶极非质子溶剂中，优选在丙酮或甲基乙基酮中进行回流，用通式(VI)的酰基卤酰化硫氰酸钾，该酰化作用发生在硫原子上，并得到通式(VII)所示的硫氰酸酯衍生物，该衍生物通过快速热重排转化为通式(VIII)的异硫氰酸酯。该化合物相当不稳定，因此不进行分离直接用于下一步反应。在0-30℃，通过用氨气或氢氧化铵饱和反应混合物，加入氨。通过过滤可从反应混合物中分离出产物。通式(V)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，可从市场购得或根据WO 99/15525公开的方法制得。采用文献公开的已知方法，通过将合适的通式(IX)的酮衍生物卤化，其中R8和R9定义同上，优选在二氯甲烷将其与溴反应，可制得通式(III)所示的原料α-卤代酮衍生物，其中X表示卤原子，优选溴原子，R8和R9定义同上。根据文献公开的方法(WO 99/15525)，在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，在路易斯酸，如TiCl4、AlCl3或FeCl3存在下，通过将合适取代的甲氧基苯与合适的酰基氯进行弗瑞德-克来福特酰化反应，可制得通式(IX)酮衍生物，其中R8和R9定义同上。根据文献公开的常规方法，采用市售的合适酸，通过例如与亚硫酰氯、草酰氯或与POCl3/DMF反应，可制得酰基卤，其中R9表示-CH2R13、(CH2)2-R13或(C5-8)烷基。通式(III)化合物是新化合物，其中，R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基且R8定义同上。本专利技术还涉及新的通式(III)化合物和其制备方法，其中，R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基，R8定义同上。根据本专利技术，在0-5℃，在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，在路易斯酸，优选TiCl4或AlCl3存在下，将通式(X)的甲氧基苯，其中R10、R11和R12定义同上，用通式(XI)的酰基氯进行酰化，其中R14表示(C5-7)环烷基，o表示1或2和p表示0或1，然后，根据文献中的方法，在非质子溶剂中进行卤化，优选在二氯甲烷中用溴进行溴化，可制得通式(III)的新化合物，其中R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基，R8定义同上。在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，将通式(XII)的酸，其中R14、o和p定义同上，与亚硫酰氯或草酰氯反应，可制得通式(XI)的酰基氯，其中R14、o和p定义同上。在碱性介质中，用通式(XIV)的溴代烷基羧酸酯，其中R15表示甲基或乙基且o定义同上，优选用溴乙酸甲酯(o＝1)或用3-溴丙酸乙酯(o＝2)，将通式(XIII)所示的合适环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基化合物烷基化，然后将酯基水解，可制得通式(XII)的酸，其中R14、o和p定义同上。通式(XIII)的环烷硫基化合物可从市场购得，或者，可以制备如下在质子溶剂中，优选在乙醇中，将市售的合适的通式(XV)环烷基甲基溴与硫脲反应，并用碱性氢氧化物溶液，优选用氢氧化钠溶液水解得到的通式(XVI)的S-烷基异硫脲鎓盐，其中R14定义同上和p＝0。通过下述实施例进一步详细说明本专利技术，本专利技术的权利要求不受实施例制备通式(II)化合物1)制备N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-IH-吲哚-2-甲酰胺将78.35g(0.30mol)5，7-二甲基-2-(羟基羰基)-lH-吲哚-1-乙酸甲酯、390ml二氯甲烷和24.08ml(39.26g＝0.33mol)亚硫酰氯的混合物加热回流并搅拌。在约45分钟内溶解固体原料。将深色溶液再加热回流1小时，然后进行真空蒸发，并使150ml甲苯馏过残余物。在40-50℃下，将固体残余物溶解在500ml甲基乙基酮中，并在大约20分钟内，将其加入到29.15g(0.30mol)硫氰酸钾和150ml甲基乙基酮的回流搅拌的悬浮液中。再回流混合物30分钟，然后冷却至+5℃。搅拌并将外部冷氨气导入混合物中，同时将温度升至34℃，从溶液中沉淀出黄色晶体产物。当温度开始下降时(约10分钟后)，关闭气体入口，在5-10℃浴中静置反应混合物1小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）化合物、其可药用盐和溶剂化物的方法，其中Ｒ↑［１］表示氢或甲基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，Ｒ表示氢、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［６］或通式ａ．）基团，其中Ｒ↑［６］表示羧基或－ＣＯＯＲ↑［７］，Ｒ↑［７］表示Ｃ↓［１－４］烷基，ｎ＝１、２、３、４或５，ｍ＝０或１，Ｒ↑［８］表示通式ｂ．）所示的取代苯基，其中 Ｒ↑［１０］表示氢或甲氧基，Ｒ↑［１１］表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，Ｒ↑［１２］表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一起构成亚甲二氧基，Ｒ↑［９］表示－ＣＨ↓［２］－Ｒ ↑［１３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｒ↑［１３］、－Ｓ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［１３］、－ＣＨ↓［２］－Ｓ－Ｒ↑［１３］或Ｃ↓［５－８］烷基，其中Ｒ↑［１３］表示Ｃ↓［５－７］环烷基，条件是，Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］ 不能同时为氢，其特征在于，将通式（Ⅱ）的Ｎ－（氨基－硫代－甲基）－１Ｈ－吲哚－２－甲酰胺与通式（Ⅲ）的α－卤代酮反应，式（Ⅱ）中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ定义同上，式（Ⅲ）中Ｘ表示卤原子，Ｒ↑［８］和 Ｒ↑［９］定义同上，并将得到的通式（Ⅰ）化合物或其溶剂化物转化为其盐或从其盐中释放出通式（Ⅰ）化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S博科泰，G高隆博什，F豪伊杜，I海尔迈茨，A霍瓦特，J伊万尼奇，G基什，L纳吉，B波达尼，A西蒙，J希波什，A什迈尔科内伊塞克，A绍博，A沃什瓦里，
申请(专利权)人：萨诺费合成实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]