苯并噁嗪衍生物及其制法,药物组合物及制药用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物及其药用，式中Ｙ为氢，氟或氯或甲基或甲氧基，Ｒ↓［１］为氟，甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或２－噻吩基，Ｒ↓［２］为甲基，Ｒ↓［３］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或环上任选由２－３个甲氧基取代的苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基或为２－（２－吡啶基）乙基或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮形成４－苯（甲）基（１－哌啶基）或任选带有６－甲氧基或５，８－二甲氧基或６，７－二甲氧基的１，２，３，４－四氢－２－异喹啉基或任选有７，８－二甲氧基的２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基及Ｘ为羰基或磺酰基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用。本专利技术化合物结构如式(Ⅰ) 其中Y为氢，氟或氯或甲基或甲氧基，R1为由氟或由选自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或为2-噻吩基，R2为甲基，R3为(C1～C4)烷基或为环上任选由2-3个甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或为2-(2-吡啶基)乙基或R2和R3与氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基及X为羰基或为磺酰基。优选为式(Ⅰ)中R1为3-位由三氟甲基取代的苯基，R2和R3与氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基及X为羰基的化合物。由于式(Ⅰ)所示分子含不对称碳原子，所以本专利技术化合物可呈现为纯对映体或对映体混合物。最后，本专利技术化合物可呈现为游离碱或与药用酸的加成盐。这些存在形式亦为本专利技术的一部分。本专利技术可按如下所示反应式1制成X为羰基的化合物。反应式1 Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在溶剂如醚中于碱如吡啶存在下与式(Ⅲ)三氟乙酸酐反应。得到的式(Ⅳ)酰胺在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式(Ⅵ)3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得式(Ⅶ)3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物，该化合物在溶剂如二氯甲烷中与式(Ⅷ)中R1如上述的酰氯反应而得式(Ⅸ)醇，此化合物与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ)化合物。最后，将所得化合物与式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺反应而得式(Ⅰ)中X为羰基的式(Ⅰa)化合物。X为磺酰基的式(Ⅰ)化合物可按以下反应式2制成。反应式2 Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在碱如吡啶存在下与式(Ⅲ′)氯化物反应。所得式(Ⅳ′)化合物在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式(Ⅵ′)化合物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得到式(Ⅶ′)化合物，该化合物在溶剂如氯仿中与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ′)化合物，最后将该化合物与式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺缩合。初始化合物可从市场上得到或如文献所述或可按其中所述或本专业人员已知的方法合成。更具体地讲，2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc(1949)71，1265中作了说明。若想得到旋光纯的式(Ⅰ)化合物，可采用例如经酶法分离得到的旋光纯的式(Ⅸ)或(Ⅶ′)醇。该酶法的基本原理在于经例如硅胶柱层析法将旋光纯的醇与相反构型的相应乙酸酯分开。根据第一方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇用例如乙酸酐进行化学酰化，外消旋乙酸酯的两种对映体之一在酶存在下立体定向水解，然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯，必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。根据第二方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇在可催化对映体之一的酯化反应的酶存在下用例如乙酸乙烯酯进行立体定向酰化。如前所述，得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯，必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。在这两种方案中，根据所用酶可得到醇(Ⅸ)或(Ⅶ′)的左旋或右旋对映体和其相反构型的乙酸酯。所用酶例如为用Mucor miehei，Penicillium cyclopium或麦芽得到的酶。中间化合物是新的，同样也是本专利技术的一部分。这些化合物结构如式(Ⅻ) 其中Y如上述，R为氢及R1为2-羟乙基或R为-COR1基，R1为由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或R为-SO2R1基，R1为由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。以下实施例说明按本专利技术制备一些化合物的方法，其中元素微量分析及IR和NMR谱证实了所得产物的结构。实施例后括号内的数字为后续表中的化合物号。实施例1(化合物No.28)(±)-3--4--3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，富马酸盐1.1. N-(2-羟苯基)三氟乙酰胺在41反应器中用磁性搅拌器将104g(0.95mol)2-氨基苯酚悬浮在1.51乙醚中并加入77ml吡啶。反应介质用冰和乙醇的混合物冷却。然后在1小时内滴加200g(0.95mol)三氟乙酸酐。混合物回到室温后继续搅拌1小时。将冰-水加入反应介质，倒出水相，有机相依次用1l 1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到170g产物，可直接用于下一步骤。1.2.(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯164g(0.8mol)1.1.中所得化合物在21乙醇中的溶液用磁性搅拌器加入41反应器中。然后依次加入151ml 5.3N甲醇钠溶液和154.43g(0.8mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯。混合物80℃加热1小时后蒸发至干，剩余物用500ml水和200ml 1N氢氧化钠溶液提取后用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后用硫酸镁干燥并蒸发至干。回收的153g产物经硅胶柱层析提纯，其中用二氯甲烷洗脱。得到55g产物。1.3.(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在21反应器中放入300ml四氢呋喃(THF)并用冰和盐的混合物冷却。氩气流下加入15g氢化锂铝后滴加55g(0.25mol)1.2.所得化合物在300ml THF中的溶液。混合物搅拌2小时后反应器用干冰和丙酮的混合物冷却，之后滴加50ml水和20ml 1N氢氧化钠溶液。混合物再搅拌2小时后放置过夜。沉淀用硅藻土过滤后依次用THF和乙酸乙酯冲洗，然后浓缩至干。分离出40g粗产物，经硅胶柱层析提纯，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。1.4.(±)-4--3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇25ml二氯甲烷，8.96g(0.08mol)1.3.所得化合物和7.6g(0.055mol)碳酸钾放入100ml圆底烧瓶中并滴加入8.3ml(0.055mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml二氯甲烷中的溶液。混合物室温下用磁性搅拌器搅拌2小时后回收有机相并依次用1N氢氧化钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥后浓缩至干。所得油经硅胶柱层析提纯，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离出11g黄色油，放置过夜后得以结晶。2g该油经硅胶柱层析提纯，其中用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱。得到1.3g产物。1.5.(±)-3-(2-氯乙基)-4--3，4-二氢-1H-1，4-苯并噁嗪2.9ml亚硫酰(二)氯加入3.51g(0.01mol)1.4.所得的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物室温下搅拌3小时。再加入2.9ml亚硫酰(二)氯后混合物室温下搅拌2小时。浓缩至干后剩余物用甲苯提取，混合物再浓缩至干。得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
旋光纯异构体或其混合物形态的化合物及其与药用酸的加成盐，其结构如式（Ⅰ）＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｙ为氢，氟或氯或甲基或甲氧基，Ｒ↓［１］为由氟或由选自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或为２－噻吩基，Ｒ↓［２］为甲基，Ｒ↓ ［３］为（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基或为环上任选由２－３个甲氧基取代的苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基或为２－（２－吡啶基）乙基或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮一起形成４－苯基（１－哌啶基）或４－苯甲基（１－哌啶基）或１，２，３，４－ 四氢－２－异喹啉基或６－甲氧基－１，２，３，４－四氢－２－异喹啉基或５，８－二甲氧基－１，２，３，４－四氢－２－异喹啉基或６，７－二甲氧基－１，２，３，４－四氢－２－异喹啉基或２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基或７，８－二甲氧基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基及Ｘ为羰基或为磺酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PH威廉斯，L扎德，TA佩塞尔，D加尔蒂埃，P乔治，J弗罗斯特，P帕索，C鲁塞尔，R巴施，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]