＊＊＊ 符合通式（Ⅰ）的化合物（其中各代号意义详见说明书）。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-(2-氨基乙基)-4--3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物、它们的制备及其在医药中的应用。本专利技术的化合物对应于通式(Ⅰ) 其中，R1代表氢原子、氟原子或氯原子，或者甲基、C1-C3的烷氧基或硝基;R3单独时代表氢原子或C1-C3的烷基;R4单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3与R4以及与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们的通式分别如下 优选下列化合物，其中，R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氢原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。由于通式(Ⅰ)表示的分子有一个不对称的碳原子(苯并噁嗪环中的3位)，本专利技术的化合物可以以纯对映异构体或对映异构体的混合物形式存在。而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，分子还包含另一个不对称中心。本专利技术的化合物能够以纯旋光异构体或这些旋光异构体的混合物的形式存在。此外，本专利技术的化合物可以呈现为游离碱或酸加成盐的状态。依照本专利技术，可以通过由下述反应式所介绍的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。反应路线路 在一种诸如醚的溶剂中，在一种诸如吡啶的碱的存在下，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚与通式(Ⅲ)的三氟乙酸酐反应(通式(Ⅱ)中的R1如上文所定义)，得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后，在一种诸如乙醇的溶剂中，在温度约80℃和一种诸如乙醇钠的碱存在下，使之与通式(Ⅴ)的4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，接着，还原通式(Ⅵ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团，得到通式(Ⅶ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的衍生物，在通常情况下，用一种诸如氢化铝锂的还原剂来还原;或者当R1代表硝基时，依据Synth.Commun(1982)12(6)463，在1，1-二甲基乙醇中用硼氢化钠来还原。接着在一种诸如二氯甲烷的溶剂中，使前面得到的衍生物与通式(Ⅷ)的3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到通式(Ⅸ)的一种醇，再使这种醇和亚硫酰二氯反应，得到通式(Ⅹ)的化合物。最后，使这种化合物与式HNR3R4的胺反应，其中R3、R4如上文所定义。初始物可以购得，在文献中也已有叙述，即依据文献叙述的方法或本领域技术人员熟知的方法可以合成这些物质。具体地说，其中R1代表甲氧基的通式(Ⅱ)的氨基苯酚在J.Amer.Chem.Soc.(1949)71 1265中有描述。其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Med.Chem.(1980)23 745有描述。其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中有描述。其中R4代表1，2，3，4-四氢化萘-1-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C.(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中有描述。1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并吲哚在Organic Synthesis(1971)51 136中有描述。1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并吲哚在J.Chem.Soc.(C)(1968)1235中有描述。4，5，6，7-四氢噻嗯并吡啶和4，5，6，7-四氢噻嗯并吡啶在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中有描述。4，5，6，7-四氢噻嗯并吡啶在专利申请EP-0342118中也有描述。2，3-二氢-1H-异吲哚在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406和1064中有描述。如果想得到旋光纯的通式(Ⅰ)化合物，可以利用通式(Ⅸ)的施光纯的醇，而这种醇可以采用诸如酶方法制备。这种酶方法的基本原则在于通过诸如硅胶柱色谱法把旋光纯的醇与相应的构型相反的乙酯分离开。依据第一种方法，将外消旋的通式(Ⅸ)的醇进行酰化(例如采用醋酐)，在一种酶的存在下，将外消旋乙酸酯的两种对映异构体之一进行立体定向水解，将没有被水解的乙酸酯分离出来，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯乙酸酯。如果需要的话，后者自身可以通过化学或酶的途径被水解，以提供第二种对映异构体的醇。依据第二种方法，在诸如醋酸乙烯酯的介质中，在一种只能催化对映异构体中其中一种的酯化作用的酶存在下，将外消旋通式(Ⅸ)的醇进行立体定向酯化。象第一种方法一样，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯醋酸酯。如果需要的话，后者自身也可以通过化学或酶途径被水解，以提供该醇的第二种对映异构体。在这两种方法中，随着所用酶的不同，可以得到醇(Ⅸ)的左旋对映体、右旋对映体或构型相反的醋酸酯。可以使用的酶可以是Miehei毛霉(Mucor Miehei)、环鸦片青霉(Penicillium Cyclopium)或小麦芽(germe de blé)的脂酶。而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，由于化合物的分子中包含另一个不对称中心，因此它们以非对映体异构物形式存在。使用旋光的胺可以合成旋光纯的化合物。(J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233和C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225)。以下的实施例具体说明本专利技术几种化合物的制备。微量元素分析和I.R(红外)光谱及R.M.N(核磁共振)谱证明获得的化合物的结构。实施例小标题括号中的序号与后面表格的序号相对应。实施例1(第1号化合物)(±)-3-吲哚-2-基)乙基]-4--3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)1.1N-(2-羟苯基)-三氟乙酰胺在4升反应器中，在磁搅拌下，配制1.5升二乙醚和104克(0.95摩尔)2-氨基苯酚的悬浮液，加入77毫升吡啶。然后用冰和乙醇的混合物冷却反应介质，再在一小时内逐滴加入200克(0.95摩尔)三氟醋酐，让温度回到室温，并持续搅拌一小时。接着，加入冰水，分离出有机相，并依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠的饱和溶液和氯化钠的饱和溶液洗涤有机相。有机相再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到170克的生成物，直接用于下一步骤。1.2(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。在冷却至0℃的3升反应器中，在磁搅拌下，倒入650毫升乙醇，再缓慢地、少量多次加入5.9克(0.259摩尔)的钠，然后逐滴依次加入53克(0.259摩尔)的N-(2-羟苯基)三氟乙酰胺和50克(0.259摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，持续1个半小时。蒸发溶剂，然后用160毫升水和65毫升1N苏打处理残余物。再用二乙醚萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后本文档来自技高网...
【技术保护点】
以纯旋光异构体或旋光异构体混合物的形式、以碱或酸加成盐的状态存在的通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］代表氢原子、氟原子或氯原子或甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷氧基或硝基；Ｒ↓［３］单独时代表氢原子或Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［３］的烷基；Ｒ↓［４］单独时代表２，３－二氢－１Ｈ－茚－２－基、２，３－二氢－１Ｈ－茚－１－基或１，２，３，４－四氢化萘－１－基；或者，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］和与它们相连的氮原子一起构成１，２，３，４－四氢－９Ｈ－吡啶并［ ３，４－ｂ］吲哚－２－基、１，２，３，４－四氢－９Ｈ－吡啶并［４，３－ｂ］吲哚－３－基、４，５，６，７－四氢噻嗯并［２，３－ｃ］吡啶－６－基、４，５，６，７－四氢噻嗯并［３，２－ｃ］吡啶－６－基或２，３－二氢－１Ｈ－异吲哚－２－基，它们各自的结构式如下：＊＊＊。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P乔治，J弗罗斯特，P帕索，C卢塞尔，R巴殊，PH威廉斯，JC穆勒，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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