苯并恶嗪和苯并噻嗪衍生物以及它们在药物中的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其制备方法和在药物组合物中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯并恶嗪和苯并噻嗪衍生物，以及它们的制备方法和在药物中的应用。在人细胞中存在3种特异形式的一氧化氮合成酶，该酶可将精氨酸转化为一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鉴别出两种组成型NO合成酶(NOS)，它们是存在于脑(ncNOS或者NOS 1)和内皮(ecNOS或者NOS 3)中的Ca++／钙调蛋白依赖性的酶。第三种同工酶是可诱导的NOS(iNOS或者NOS 2)，其是非Ca++依赖性的酶，并可通过用内毒素活化不同细胞来诱导。因此，NOS抑制剂、特别是NOS 1、NOS 2或NOS 3的特异性抑制剂适合于治疗被细胞中病理浓度的NO诱发或加重的不同疾病(Clin．Neuropharmac．18，1995，第482页)。已知有不同的化合物可作为NOS抑制剂。例如，WO96／14844中描述的环脒衍生物。但是，还没有文献公开苯并恶嗪或苯并噻嗪可抑制一氧化氮合成酶。本专利技术涉及式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐 其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，该基团任选地被卤素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，带有1-4个杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子例如是氧、氮或硫，该基团任选地被-OR9、-SR9、卤素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被卤素、-OR9、-SR9、-NR7R8、-NR7′R8′、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者带有1-3个N、O或S原子的5或6元杂芳基取代，C2-6烯基，其被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C3-7环烷基；R2代表氢原子或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6、7或8元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，而且其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基或其衍生物置换，其可被-NR7R8、-NR7′R8′或者C1-4烷基取代；R3代表氢、卤素、-S-R9或-O-R9，或者与R1相同或不同；R4代表氢或酰基；R5代表氢；R6代表C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，这些基团都可被卤素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、带有1-3个N、O或者S原子的5或6元杂芳基、苯基或者C3-7环烷基取代；R7和R8代表氢、C1-6烷基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苯基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苄基、或C3-7环烷基；R7′代表氢、任选被OH、苯基、氰基、COO1-4烷基或羰基取代的C1-6烷基；R8′代表被C3-7环烷基、茚满基(indanyl)、C6-10芳基或者带有1-3个氮、氧或硫原子的5或6元杂环取代的C1-6烷基，其中所述芳基和杂芳基可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1 -4烷基)2、SO2CH3、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代，或者代表茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，或者R7′和R8′与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可另外包含氧、氮或硫原子，并可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代，或者形成不饱和的5元杂环，该杂环可包含1-3个氮原子，并可被苯基、C1-4烷基、卤素或CH2-OH取代；R9、R10和R15、R16代表氢或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任选被卤素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4个氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13与氮原子一起形成饱和5、6或7元环，该环可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代；以及R14代表氢、苯基、任选被CO2H、CO2C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任选被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。上述通式的化合物可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本专利技术还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括式Ⅰa和Ⅰb的互变化合物 生理学上可接受的盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。对于形成酸基的盐，无机或有机碱也是合适的，它们可以是形成生理学上可接受的盐中的已知者，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)-甲基胺等。在各种情况下，烷基代表直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、辛基，特别是C1-4烷基。烯基和炔基取代基在各种情况下为直链或支链的。例如，可使用以下基团乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。环烷基分别定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。卤素分别代表氟、氯、溴或碘。芳基分别定义为萘基或苯基，它们可在1个或更多个位置处被取代。苯基和苄基R7、R8和R8′也可在任何位置处于1个或更多个位置被相同或不同的基团取代。杂芳基在各种情况下可包含稠合苯环，并可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代，而且可通过杂原子或碳原子连接。例如，以下5或6元环杂芳香化合物是合适的咪唑、吲哚、异恶唑、异噻唑、呋喃、恶二唑、恶唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并恶唑、异喹啉、喹啉。优选的是吡啶、吡咯、噻吩、噻唑和咪唑。作为杂芳基定义中的R11，优选的实施方案是噻吩基。对于饱和的杂环NR12R13和NR7′R8′，例如可以是哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因和哌嗪。杂环可在1-3个位置处被C1-4烷基或任选被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代。例如，可以是N-甲基哌嗪、2，6-二甲基吗啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶。如果NR7′R8′与氮原子一起形成不饱和杂环，例如咪唑、吡咯、吡唑、三唑、苯并咪唑和吲哚，它们可在1或2个位置处被苯基、C1-4烷基、卤素或CH2-OH取代，卤素特别是氯。烷基R8′可在1或2个位置处被相同或不同的基团取代。如果烷基R8′的取代基是杂芳基，则R11中提到的杂芳基是合适的，但不能通过氮原子连接。如果R8′代表茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，该基团则在各种情况下连接在1或2位上。取代基R6优选代表烷基，该烷基可以是被取代的，并特别是C1-6烷基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物、及其互变体或异构体或盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是Ｏ、ＳＯ↓［ｍ］或Ｓｅ，Ｒ↑［１］是ＮＯ↓［２］、氰基、ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［ ９］－Ｃ（＝ＮＲ↑［１０］）－Ｒ↑［１１］、－ＮＨ－ＣＳ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－ＣＯ－Ｒ↑［１４］、Ｃ↓［６－１０］芳基，该基团任选地被卤素、氰基Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｓ－Ｒ↑［９］、－Ｏ－Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］取代，带有１－４个杂原子的５或６元杂芳基，所述杂原子是氧、氮或硫，该基团任选地被－ＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［９］、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＮＲ↑［７］Ｒ ↑［８］或ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］取代，Ｃ↓［１－６］烷基，其被卤素、－ＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［９］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７′］Ｒ↑［８′］、＝ＮＲ↑［７］、＝ＮＯＣ↓［１－６］烷基、＝Ｎ－ＮＨ芳基、苯基、Ｃ↓［３－７ ］环烷基或者５或６元杂芳基取代，Ｃ↓［２－６］烯基，其被卤素、ＣＯＮＨ↓［２］、Ｃ≡Ｎ或苯基取代，Ｃ↓［２－６］炔基，其被卤素、ＣＯＮＨ↓［２］、Ｃ≡Ｎ或苯基取代，Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｒ↑［２］代表氢原子或者Ｒ↑［１］ 和Ｒ↑［２］与相邻的两个碳原子一起形成５、６、７或８元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，并与苯稠合，而且其中的１或２个ＣＨ↓［２］基团可被氧或羰基或其衍生物置换，其可被－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７′］Ｒ↑［８′］或Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｒ↑［３］代表氢、卤素、－Ｓ－Ｒ↑［９］或－Ｏ－Ｒ↑［９］，或者与Ｒ↑［１］相同或不同；Ｒ↑［４］代表氢或酰基；Ｒ↑［５］代表氢；Ｒ↑［６］代表Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ ↓［２－６］烯基或者Ｃ↓［２－６］炔基，这些基团都可被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＳＨ、Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、带有１－３个Ｎ、Ｏ或者Ｓ原子的５或６元杂芳基、苯基或者Ｃ↓［３－７］环烷基取代；Ｒ↑［７ ］和Ｒ↑［８］代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基、任选被卤素或Ｃ↓［１－４］烷基取代的苯基、任选被卤素或Ｃ↓［１－４］烷基取代的苄基、...

【技术特征摘要】
DE 1997-9-8 19740386.7;DE 1998-6-5 19826232.91.式Ⅰ的化合物、及其互变体或异构体或盐其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，该基团任选地被卤素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，带有1-4个杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子是氧、氮或硫，该基团任选地被-OR9、-SR9、卤素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被卤素、-OR9、-SR9、-NR7R8、-NR7’R8’、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者5或6元杂芳基取代，C2-6烯基，其被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C3-7环烷基；R2代表氢原子或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6、7或8元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，并与苯稠合，而且其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基或其衍生物置换，其可被-NR7R8、-NR7’R8’或C1-4烷基取代；R3代表氢、卤素、-S-R9或-O-R9，或者与R1相同或不同；R4代表氢或酰基；R5代表氢；R6代表C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，这些基团都可被卤素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、带有1-3个N、O或者S原子的5或6元杂芳基、苯基或者C3-7环烷基取代；R7和R8代表氢、C1-6烷基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苯基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苄基、或C3-7环烷基；R7′代表氢、任选被OH、苯基、氰基、COO1-4烷基或羰基取代的C1-6烷基；R8′代表被C3-7环烷基、茚满基、C6-10芳基或者带有1-3个氮、氧或硫原子的5或6元杂芳基取代的C1-6烷基，而所述芳基和杂芳基可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、SO2CH3、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代，或者代表茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，或者R7′和R8′与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可另外包含氧、氮或硫原子，并可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代，或者形成不饱和的5元杂环，该杂环可包含1-3个氮原子，并可被苯基、C1-4烷基、卤素或CH2-OH取代；R9、R10和R15、R16代表氢或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任选被卤素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4个氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13与氮原子一起形成饱和5、6或7元环，其可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代；以及R14代表氢、苯基、任选被CO2H、CO2C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任选被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R8’代表被C3-7环烷基、茚满基、C6-10芳基或者带有1-3个氮、氧或硫原子的5或6元杂环取代的C1-6烷基，而所述芳基和杂芳基可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代。3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、及其互变体或异构体或盐，其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，该基团任选地被卤素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，带有1-4个杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子是氧、氮或硫，该基团任选地被-OR9、-SR9、卤素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被卤素、-OR9、-SR9、-NR7R8、=NR7、=NOC1 -6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者5或6元杂芳基取代，C2-6烯基，其任选被卤素或苯基取代，C2-6炔基，其任选被卤素或苯基取代；R2代表氢原子或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6或7元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，而且其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基或其衍生物置换，其可被1-4个-NR7R8或C1-4烷基取代；R3代表氢、卤素、-S-R9或-O-R9，或者与R1相同或不同；R4代表氢或酰基；R5代表氢；R6代表C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，这些基团都可被卤素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、带有1-3个N、O或S原子的5或者6元杂芳基、苯基或者C3-7环烷基取代；R7和R8代表氢、C1-6烷基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苯基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苄基、或C3-7环烷基；R9、R10和R15、R16代表氢或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任选被卤素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4个氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13与氮原子一起形成饱和5、6或7元环，其可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代；以及R14代表氢、苯基、任选被CO2H、CO2C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任选被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。4.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、及其互变体和异构体和盐，其中X是O、SOm或Se，R1是C1-6烷基，该基团被-NR7′R8＇取代，R2代表氢原子或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6、7或8元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，而且其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基或其衍生物置换，其可被-NR7′R8′取代；R3代表氢、卤素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，该基团任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，带有1-4个杂原子的5或6元杂芳基，所述杂原子是氧、氮或硫，该基团任选地被-OR9、-SR9、卤素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被卤素、-OR9、-SR9、-NR7R8、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者5或6元杂芳基取代，C2-6烯基，其任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得赫尔舍，哈特穆特雷温克尔，斯特芬雅罗赫，德特勒夫聚尔茨勒，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]