本发明专利技术披露了式（Ｉ）的苯并噁嗪和苯并噻嗪，或其药用盐或其前药，其中，Ｑ为Ｏ－（ＣＨＲ６）１－３或Ｓ－（ＣＨＲ６）１－３；Ｒ１及每一Ｒ６为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ３－８环烷基、可选取代的Ｃ１－４烷环烷基、或－（ＣＲ１ＡＲ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＲ１Ｄ，其中Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ独立为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ３－８环烷基等，或其中Ｒ１Ａ及Ｒ１Ｂ结合形成＝Ｏ，或其中Ｒ１Ｃ及Ｒ１Ｄ结合形成可选取代的Ｃ２－９杂环基，且ｎ为１－６的整数；每一Ｒ２及Ｒ３为Ｈ、卤素、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－６烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ、（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ、或可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、或羟基，其中，ｒ２为０－２的整数，Ｒ２Ａ为可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、可选取代的Ｃ１－４硫烷芳基、可选取代的芳酰基、可选取代的Ｃ１－４硫烷杂环基、或可选取代的氨基；每一Ｒ４及Ｒ５独立为Ｈ、卤素、（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ、或（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ；Ｙ１及Ｙ２一起为＝Ｏ或Ｙ１及Ｙ２独立为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－６烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、或羟基；其中，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及Ｒ５中仅有一个为（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ或（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ。所述式（Ｉ）的苯并噁嗪和苯并噻嗪抑制一氧化氮合成酶（ＮＯＳ），特别地相比于其它ＮＯＳ同种型，选择性地抑制神经性一氧化氮合成酶（ｎＮＯＳ）。式（Ｉ）的ＮＯＳ抑制剂，单独或与其它医药活性剂组合，可用于治疗或预防多种医学病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯并噁嗪、苯并噻嗪及相关化合物领域，并涉及前述化合物的医学用 途。
技术介绍
一氧化氮(NO)在健康与致病过程中均扮演多种角色，包括调节血压、神经传 导、及巨噬细胞防卫系统(Snyder，S. H. and Bredt, D. S.，Scientific American, May ； 266(5) 1992 :68)。NO由一氧化氮合成酶的三种异构型所合成，分别为内皮细胞中的组成 型(eNOS)、神经细胞中的组成型(nNOS)、及巨噬细胞中的诱导型(iNOS)。这些酶为同源 二聚体(homodimeric)蛋白，催化L-精氨酸(arginine)的5个电子氧化，产生NO及瓜氨 酸(citrulline)。由每种NOS异构型形成的NO各扮演相当独特的角色。单一 NOS异构型 的过度刺激或过度生成，特别是nNOS及iNOS，在多种疾病中扮演角色，包括败血症休克、 关节炎(BoughtoN-Smith et al. , IDrugs 1 :321-334,1998 and Cochrane et al. , Med. Res. Rev. 16 547-563，1996)、糖尿病、缺血性再灌注损伤、疼痛(Larson et al.，Pain 86 103-111，2000)、及多种神经退化性疾病(Kerwin et al.，J. Med. Chem. 38 :4343，1995)，而 eNOS抑制作用导致有害的效应，例如增强的白血球及血小板活化、高血压、及加强的动脉粥 样硬化(Valance et al.，Nature Rev. Drug Disc. 1 :939，2002)。NOS抑制剂可作为多种疾病的治疗剂。但是，对生理上重要的一氧化氮合成酶功能 的保留，暗示着对于发展优先抑制nNOS、或nNOS或iNOS的异构型选择性抑制剂的渴求，更 胜于eNOS。具体地说，选择性NOS抑制剂，特别是nNOS或iNOS，候选用于治疗慢性疼痛状 态，例如神经性疼痛(neuropathic pain)、慢性压力型头痛或转换性偏头痛(transformed migraine)，该疼痛状态来自于周围神经和/或中枢神经敏感作用的持续。
技术实现思路
本专利技术的特征在于具有下式的化合物权利要求1.一种化合物，具有下式2.根据权利要求1所述的化合物，其中 Q 为 0- (CHR6) 或 S- (CHR6) ^2 ；及R1及每个R6独立为H、可选取代的Cp6烷基、可选取代的Cy烷芳基、可选取代的Cy烷 杂环基、或可选取代的C2_9杂环基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2、R3、R4、或R5具有下式4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R2a具有下式 -X25.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2a具有下式以及6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有选自以下的结构7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有选自以下的结构8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为0-CHR6。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为S-CHR6。10.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为0-CHR6。11.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为S-CHR6。12.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为0-(CHR6)2。13.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为S-(CHR6)2。14.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为S-(CHR6)2。15.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为0-(CHR6)2。16.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为0-(CHR6)3。17.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为S-(CHR6)3。18.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起为=0，而Q为S-(CHR6) 3。19.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自为H，而Q为0-(CHR6)3。20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，R1为可选取代的Cp6烷基、可选 取代的C2-9杂环基、或可选取代的Ci_4烷杂环基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1为可选取代的氨基CV6烷基。22.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1为可选取代的CV4烷杂环基，其中所述杂 环基为5-或6-元环胺。23.根据权利要求沈所述的化合物，其中，所述环胺被羧酸、Cp6酯、或酰胺取代。24.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1为可选取代的C2_9杂环基。25.根据权利要求M所述的化合物，其中，所述杂环基为可选取代的吡咯烷基或可选 取代的哌啶基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中，R1为27.根据权利要求沈所述的化合物，其中，R9为H。28.根据权利要求1及3-19中任一项所述的化合物，其中，R1为可选取代的C3_8环烷 基或-(CRiaRib) nNRlcR1D。29.根据权利要求28所述的化合物，其中，R1为-(CRiaRib)nNRieR1D。30.根据权利要求四所述的化合物，其中，Ria及Rib各自为H，且η为2或3。31.根据权利要求四所述的化合物，其中，NRic为H，且NRid为-CH3、-CH2CH3、-(CH2) 20Η、 或-CH2CO2H。32.根据权利要求四所述的化合物，其中，R1为-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2NHCH3。33.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述C3_8环烷基被氨基取代。34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中，R4或R5中的一个为H或F。35.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自以下构成的组36.根据权利要求31所述的化合物，其中，所述化合物为37.根据权利要求31所述的化合物，其中，所述化合物为38.一种药物组合物，包括权利要求1-37任一项所述的化合物，或其药用盐或前药，以 及药用赋形剂。39.一种治疗或预防哺乳动物体内由于一氧化氮合成酶(NOS)的作用所引起的疾病的 方法，其中，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-37中任一项所述的化合 物，或其药用盐或前药。40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。41.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病为头痛、神经性疼痛、慢性炎性痛、 内脏痛、神经炎症、药物治疗引发的痛觉过敏和/或异常性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、骨癌 痛；化学品依赖或成瘾、CNS疾病、神经退化疾病或神经损伤、心血管相关疾病、或肠胃疾 病。42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述头痛为偏头痛(有或无先兆)、慢性紧张 型头痛(CTTH)、有异常性疼痛的偏头痛、药物滥用的头痛、丛集性头痛、慢性头痛、或转换性 偏头痛。43.根据权利要求41所述的方法，其中，所述头痛为具有中枢敏化潜在机制的头痛。44.根据权利要求41所述的方法，其中，所述慢性疼痛具有中枢敏化的成分。45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述慢性疼痛本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种化合物，具有下式：其中，Ｑ为Ｏ－（ＣＨＲ６）１－３或Ｓ－（ＣＨＲ６）１－３；Ｒ１及每个Ｒ６独立为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ３－８环烷基、可选取代的Ｃ１－４烷环烷基、或－（ＣＲ１ＡＲ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＲ１Ｄ；Ｒ１Ａ及Ｒ１Ｂ独立为Ｈ、羟基、卤素、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－４烷环烷基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ１－４烷杂芳基、可选取代的Ｃ３－８环烷基、或可选取代的Ｃ２－９杂环基，或Ｒ１Ａ及Ｒ１Ｂ结合形成＝Ｏ；Ｒ１Ｃ及Ｒ１Ｄ独立为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－４烷环烷基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ１－４烷杂芳基、可选取代的Ｃ３－８环烷基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、或Ｎ－保护基，或Ｒ１Ｃ及Ｒ１Ｄ结合形成可选取代的Ｃ２－９杂环基或Ｎ－保护基；ｎ为１－６的整数；Ｒ２及Ｒ３各自独立为Ｈ、卤素、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－６烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、羟基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ、或（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ、或可选取代的Ｃ１－４烷杂环基；其中，ｒ２为０－２的整数，Ｒ２Ａ为可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－４烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、可选取代的Ｃ１－４烷杂环基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、可选取代的Ｃ１－４硫烷芳基、可选取代的芳酰基、可选取代的Ｃ１－４硫烷杂环基、或可选取代的氨基；Ｒ４及Ｒ５各自独立为Ｈ、卤素、（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ、或（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ；其中，Ｙ１及Ｙ２分别为Ｈ，或Ｙ１及Ｙ２一起为＝Ｏ，或Ｙ１及Ｙ２独立为Ｈ、可选取代的Ｃ１－６烷基、可选取代的Ｃ６－１０芳基、可选取代的Ｃ１－６烷芳基、可选取代的Ｃ２－９杂环基、羟基、可选取代的Ｃ１－６烷氧基、可选取代的Ｃ１－６硫代烷氧基、或可选取代的Ｃ１－４烷杂环基；其中，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及Ｒ５中仅有一个为（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ２Ａ或（ＣＨ２）ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ａ；或其药用盐或其前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗·瑞姆挪斯，
申请(专利权)人：纽尔亚商股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA
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