本发明专利技术涉及具有拮抗剂活性的通式（Ｉ）或（ＩＡ）的ＣＣＲ３受体配体、其盐及异构体；包含它们的药物组合物；通式（Ｉ）或（ＩＡ）化合物及其盐和异构体的用途；以及通式（Ｉ）或（ＩＡ）化合物及其盐和异构体的制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有拮抗剂活性的通式⑴或(IA)的CCR3受体配体、其盐及异构体、 包含它们的药物组合物、通式(I)或(IA)化合物及其盐和异构体的用途、以及通式(I)或 (IA)化合物及其盐和异构体的制备。现有技术趋化因子是小分子量(8_12kDa)的分泌性多肽类，由于其具有白细胞吸引(趋化 性)效应而在免疫程序中扮演重要的调节角色。其通过属于G蛋白偶联受体家族的趋化因 子受体发挥其效应。CC趋化因子受体3 (CCR3受体)经多种炎症细胞表达，例如嗜碱粒细胞 (kisofils)、肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、树突状细胞，但是其绝大多数存在于嗜酸粒 细胞(eosinofiles)的表面。CCR3受体配体属于C-C趋化因子家族。其含有多个选择性及非选择性的配体。选 择性的配体是嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、嗜酸细胞活化趋化因子_2及最近被发现 的嗜酸细胞活化趋化因子-3。非选择性的配体是RANTES、单核细胞趋化性蛋白质(MCP-2、 MCP-3、MCP-4)及巨噬细胞抑制剂蛋白质(MIP-I)。嗜酸细胞活化趋化因子为长期已知的最 特征的CCR3。嗜酸细胞活化趋化因子经过CCR3受体的活化作用而选择性地吸引嗜酸粒细胞。 在过敏原刺激之前，在气喘病人的支气管肺泡灌洗液中测得的嗜酸细胞活化趋化因子水平 升高了 67%。由于刺激的效应，发现呼吸道的上皮细胞及内皮细胞增加2. 4倍。在肺中，许多细胞产生嗜酸细胞活化趋化因子。变应原响应后，最重要的嗜酸细胞 活化趋化因子的来源是上皮细胞，但是大量的嗜酸细胞活化趋化因子由肺的成纤维细胞、 呼吸道的平滑肌细胞及内皮细胞、肺泡巨噬细胞及淋巴细胞、以及嗜酸粒细胞本身产生。原先，数据显示CCR3受体只发现在嗜酸粒细胞中(Bertrand CP，PonathPD.， Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jan ；9(1) :43-52.)，但是根据表达性质，发现其 它的炎症细胞也含有CCR3受体，尽管数量较少(Eisner J, Escher SE，Forssmann U.， Allergy. 2004Dec ；59 (12) :1243-58.)。因此，CCR3拮抗剂具有更广泛的效应，其活性不局 限在嗜酸粒细胞，且因此其被视作在过敏及炎症疾病的治疗中更有价值及有效的标靶。根据上面的陈述，在治疗其中CCR3受体参与疾病发展的病变治疗中，CCR3拮抗剂 具有重要的预防及治疗效应。这些疾病的特征是白细胞功能(活化、趋化性)的障碍，其中 有许多慢性的炎症疾病，例如气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠 炎、Crohn病、过敏性结膜炎、关节炎、多发性硬化症、HIV-感染以及与AIDS相关的疾病。迄今有许多的CCR3受体拮抗剂公开在文献中(例如WO 03/082291, WO 2004/084898、WO 2004/076448、WO 2007/034252、WO 2007/034254)。本专利技术涉及一种新的 结构形式的吡咯烷基-烷基-酰胺衍生物。这些化合物中的代表化合物是有效的CCR3受体拮抗剂。在治疗用途方面，这些分子不结合或仅在非常高浓度的情形下结合至其它CCR受 体亚型是必要的。我们的目标是制备具有高拮抗活性且同时对CCR3受体具有选择性的化合物，即 与其它CCR受体比较，其可在低得多的浓度下抑制CCR3受体。其它目标是此新的化合物具 有可保证其成为药物的稳定性、生物利用度、治疗指数及毒性值。另一个目标是该化合物通 过其良好的肠道吸收而可以口服使用。
技术实现思路
我们发现通式(I)或(IA)的化合物，权利要求1.通式(I)或(IA)的化合物及其盐，和异构体即异构体的盐2.根据权利要求1的通式(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐， 其中Ar1代表苯基或萘基，任选地经一个或多个以下基团取代相同或不同的直链或支链 CV4烷基、直链或支链Cp4烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、CV2亚烷基二氧基、 氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链CV4烷基取代的氨基； R1代表氢原子、或直链或支链CV4烷基； R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或R4代表直链或支链CV4烷基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或 R5代表直链或支链CV4烷基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或R6a代表直链或支链CV4烷基且R6b代表直链或支链Cy烷基或氢原子且R5、R4代表氢 原子；Y、Z独立地代表直链CV4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链CV4 烷基取代；Ar2代表苯基_、噻吩基-或呋喃基_，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团 取代直链或支链(V4烷基、直链或支链烷氧基、商素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、 CV2亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链CV4烷基取代的氨基；或 含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原 子的5-或6-员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代直链或支链 CV4烷基、直链或支链Cy烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C"亚烷基二氧 基、-NR7R8、-CONR7R8或-SO2NR7R8,其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C1^烷基，或 R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，3.根据权利要求1的通式(I)或(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐， 其中Ar1代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个以下基团取代相同或不同的直链或支链 CV4烷基、直链或支链CV4烷氧基、卤素原子； R1代表氢原子、或甲基； R4、R5、R6a、R6b代表氢原子，或 R4代表甲基且R5、R6a及R6b代表氢原子，或 R5代表甲基且R4、R6a及R6b代表氢原子，或 R6a代表甲基且R6b代表甲基或氢原子且R5、R4代表氢原子；Y、Z独立地代表直链CV4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链CV4 烷基取代；Ar2代表含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个 硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代直 链或支链Cy烷基、直链或支链Cy烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、C"亚烷 基二氧基、-NR7R8、-C0NR7R8或-SO2NR7R8,其中R7及R8独立地代表氢原子、直链或支链C^4烷 氧基，或R7及R8与氮原子一起形成通式(a)的基团，4.根据权利要求1或3的通式(I)或(IA)化合物及其盐，和异构体及异构体的盐， 其中Ar1代表苯基，其任选地经一个或多个相同或不同的卤素原子取代；R1代表氢原子；R4、R5、R6\ R6b代表氢原子；Y、Z独立地代表直链CV4亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链CV4 烷基取代；Ar2代表含有一个氮原子及一个硫原子的5-或6-员杂环的苯同系物，其任选地经一 个或多个相同或不同的直链或支链CV4烷基取代，或含有一个氮原子及一个硫原子的5-或 6_员杂环与含有一或二个氮原子的6-员芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一个或多个 相同或不同的以下基团取代直链或支链Q4烷基、直本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式（Ｉ）或（ＩＡ）的化合物及其盐，和异构体及异构体的盐，其中Ａｒ１代表苯基或萘基，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链Ｃ１－４烷基、直链或支链Ｃ１－４烷氧基、卤素原子、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、Ｃ１－２亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链Ｃ１－４烷基取代的氨基；Ｒ１代表氢原子、或直链或支链Ｃ１－４烷基；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ代表氢原子，或Ｒ４代表直链或支链Ｃ１－４烷基且Ｒ５、Ｒ６ａ及Ｒ６ｂ代表氢原子，或Ｒ５代表直链或支链Ｃ１－４烷基且Ｒ４、Ｒ６ａ及Ｒ６ｂ代表氢原子，或Ｒ６ａ代表直链或支链Ｃ１－４烷基且Ｒ６ｂ代表直链或支链Ｃ１－４烷基或氢原子且Ｒ５、Ｒ４代表氢原子；Ｙ、Ｚ独立地代表直链Ｃ１－４亚烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的直链或支链Ｃ１－４烷基取代；Ａｒ２代表苯基－、噻吩基－或呋喃基－，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链Ｃ１－４烷基、直链或支链Ｃ１－４烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、Ｃ１－２亚烷基二氧基、氨基或经一个或两个相同或不同的直链或支链Ｃ１－４烷基取代的氨基；或含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的５－或６－员杂环，其任选地经一个或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链Ｃ１－４烷基、直链或支链Ｃ１－４烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、Ｃ１－２亚烷基二氧基、－ＮＲ７Ｒ８、－ＣＯＮＲ７Ｒ８或－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８，其中Ｒ７及Ｒ８独立地代表氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基，或Ｒ７及Ｒ８与氮原子一起形成通式（ａ）的基团，其中，Ｒ２、Ｒ３代表直链或支链Ｃ１－４烷基或Ｃ３－６环烷基，Ａ代表－ＣＨＲ１２基、氧原子、硫原子或－ＮＲ９基，其中Ｒ１２及Ｒ９代表氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基或Ｃ３－６环烷基，ｍ是１、２或３，ｎ是１或２，ｏ是０或１，ｐ是０或１；或含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的５－或６－元杂环的苯同系物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链Ｃ１－４烷基、直链或支链Ｃ１－４烷氧基、羟基、卤素原子、三氟甲基、硝基、氰基、Ｃ１－２亚烷基二氧基、－ＮＲ７Ｒ８、－ＣＯＮＲ７Ｒ８或－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８，其中Ｒ７及Ｒ８如上定义；或含有一、二或三个氮原子、或一个氮原子及一个氧原子、或一个氮原子及一个硫原子的５－或６－元杂环与含有一或二个氮原子的６－元芳香杂环缩合的衍生物，其任选地经一或多个相同或不同的以下基团取代：直链或支链Ｃ１－４烷基、直链或支链Ｃ１－４烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氰基、三氟甲基、Ｃ１－２亚烷基二氧基、－ＮＲ７Ｒ８、－ＣＯＮＲ７Ｒ８或－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８，其中Ｒ７及Ｒ８如上定义；Ｑ代表－Ｏ－基、－Ｎ－－Ｈ或－Ｎ－－ＣＯ－Ｒ１０基，其中Ｒ１０代表氢原子、直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－６环烷基、苯基－、苄基－或－ＮＨ－Ｒ１１基，其中Ｒ１１代表直链或支链Ｃ１－４烷基、Ｃ３－６环烷基、苯基－或苄基－。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿格尼斯·帕普尼贝尔，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR
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