本发明专利技术提供了一种氨基噻唑衍生物化合物，以及这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体和这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐，还提供这种氨基噻唑衍生物化合物的制备方法。本发明专利技术提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，同时具有乙酰胆碱酯酶抑制作用、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集而形成的老年斑的作用，可以用来治疗、改善或预防认知功能衰退相关的神经系统疾病，如阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知损伤、及其他氧化应激参与的痴呆症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及氨基噻唑衍生物及制备方法和医药用途。
技术介绍
随着世界人口老龄化，认知功能衰退相关的神经系统疾病，特别是阿尔茨海默病 (Alzheimer' s disease, AD)发病率显著提高。阿尔茨海默病作为一种多因素诱导的神经退行性疾病，其确切发病机制尚不清楚。为此，针对阿尔茨海默病的发病机理和治疗学研究已成为人们关注的焦点。阿尔茨海默病是一种以进行性认知障碍和学习记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩、Αβ聚集形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。近年来医学界提出了多种病因假说，主要包括胆碱功能衰退假说、Αβ聚集形成淀粉样蛋白沉积假说、自由基超载引起神经损伤假说、神经炎症假说等。基于“胆碱能假说”一些改善AD症状的药物相继开发上市，其中最常见的药物是胆碱酯酶抑制剂(chEI)。chEI通过抑制胆碱酯酶(ChE)活性，延缓胆碱水解的速度，提高突触间隙胆碱的水平发挥对AD患者认知功能的改善作用。美国食品和药物管理局(FDA) 批准上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括他克林(Tacrine)、安理申(Donpezil)、艾斯能 (Rivastigmine)、力口兰他敏(Galantamine)等。β -淀粉样前体蛋白水解生成β -淀粉样蛋白(Αβ )聚集而形成的老年斑是AD的重要病理特征。胞外Αβ聚集介导了多种神经毒性作用，抑制其聚集可以拮抗其神经毒性作用。目前应用于AD治疗的药物多是一些改善症状类药物，很难从根本上治愈神经退行性疾病。抑制AD病的病变蛋白Αβ (淀粉样蛋白)的聚集及解聚已成为治疗AD病的重要手段之一。针对神经退行性疾病发病的多因素性，多靶点作用的药物将有利于提高药物疗效、降低副作用。目前针对神经退行性疾病已有成功的多靶点药物进入临床研究，如拉多替吉(Ladostigil)，其通过抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶B的活性而发挥治疗AD的效果。 另有一些药物分子正处于临床前研究，例如，已有报道将抗氧化剂和AChEIs挛合设计多靶点治疗AD的药物分子。研究者通过不同长度的亚甲基链将他克林与硫辛酸连接，设计并合成出了一系列同时具有AChE抑制和抗氧化的多靶点作用的化合物(J. Med. Chem. 2005，48， 360-363)。
技术实现思路
本专利技术的任务是提供一种氨基噻唑衍生物化合物，以及这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体和这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐。本专利技术的另一个任务是提供这种氨基噻唑衍生物化合物的制备方法。本专利技术的又一个任务是提供这种氨基噻唑衍生物化合物的医药应用。实现本专利技术的技术方案是本专利技术提供的这种氨基噻唑衍生物化合物具有式I所示的结构，包括这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体，还包括这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐 权利要求1.具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，其中 X=R1 为 H、Cl 或 OCH3 ；m = 1、2、3 或 4 ；η = 3、4、5、6、7 或 8 ；R2为H或Cl。2.根据权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，其特征在于，所述的药用盐，是指任何药用盐。3.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括如下步骤1)令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应，得到式 ⑵化合物；2)令式( 化合物与溴乙烷于DMF中，在有机碱或无机碱的催化下发生亲核取代反应， 得式⑶化合物；3)令式(4)化合物与溴代酰氯于THF中，在有机碱或无机碱的催化下反应得式(6)化合物；4)令式( 化合物与溴代酰氯于THF中，在有机碱或无机碱的催化下反应得式(7)化合物；5)令式(6)化合物或式(7)化合物与式C3)化合物于DMF中，在有机碱或无机碱的催化下发生亲核取代反应，得式(8)化合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤幻、3)、4)和幻中所述的有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述的无机碱可以是碳酸钾或碳酸钠。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应得到式( 化合物的具体方法可以是 式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下，控温180°C回流18小时，发生亲核取代反应得到式(2)化合物。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤幻所述的令式( 化合物与溴乙烷在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生亲核取代反应得式C3)化合物的具体方法可以是1倍当量的式( 化合物与1倍当量溴乙烷在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在IOmL的N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中常温反应5小时，再经柱层析纯化得到式C3)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚乙酸乙酯=1 1(1-2%三乙胺)。7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤幻所述的令式(4)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(6)化合物的具体方法可以是1倍当量的式(4)与1. 2倍当量的溴代酰氯在1. 5倍当量的碱催化反应溶剂在20mL 的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(6)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠，柱层析的条件是石油醚乙酸乙酯=10 1。8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤4)所述的令式( 化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(7)化合物的具体方法可以是1倍当量的式(5)与1. 2倍当量的溴代酰氯在1. 5倍当量的碱催化下在20mL的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(7)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠，柱层析的条件是石油醚乙酸乙酯=10 1。9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤幻所述的令式(6)化合物或式(7)化合物与式C3)化合物在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，发生亲核取代反应得式(8)化合物的具体方法是1倍当量的式(6)化合物或式(7)化合物与1倍当量的式(3)化合物在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在IOmL的N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二氯甲烷中控温70°C反应2小时，再经柱层析纯化得到式(8)化合物，其中碱可以是有机碱是三乙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、2，6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。 柱层析的条件是石油醚、乙酸乙酯和三乙胺以任意比例。10.一种药物组合物，含有权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐。11.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，以及药学上可接受的添加剂或/和载体。12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，其剂型为固体口服制本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有式Ｉ结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，其中Ｒ１为Ｈ、Ｃｌ或ＯＣＨ３；ｍ＝１、２、３或４；ｎ＝３、４、５、６、７或８；Ｒ２为Ｈ或Ｃｌ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建国，姜凤超，王芳，王悦，江波，黄超，吴鹏飞，王灿明，周俊，关鑫磊，杨远坚，曾建华，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：83
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