【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域涉及喹诺酮、四氢喹啉及其相关化合物，及其医学用途。
技术介绍
一氧化氮(NO)在正常及疾病的过程都有着多种作用，包含调节血压、 神经传导及巨p藍細胞防雄卩系统(Snyder等人，5Wey c爿men'ca, May 1992:68)。 NO是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase)的三种亚型(isoform)所合成，内皮细胞中的结构型(eNOS)、神经元细胞中的结构 型(nNOS)，及巨噬细胞中的诱导型(iNOS)。这些酶为同源二聚体蛋白，其 催化L-精氨酸的5电子氧化作用，产生NO及瓜氨酸(citrulline)。各NOS 亚型所产生的NO作用是非常独特的。当过度刺激或过度产生单独NOS 亚型，尤其是nNOS及iNOS,会参与数种失调，包括败血性休克、关节 炎、糖尿病、局部缺血-再灌注损伤、疼痛及各种神经退行性疾病(neurodegenerative disease ) (Kerwin等人，C/7柳.38:4343, 1995), 而eNOS抑制会导致不期望的效果，例如增强的白血球细胞及血小板活性、 高血压及增加动脉粥样硬化的生成(Valance及Leiper， Atow Wev. Z)rag 厶939)。NOS抑制剂具有在多种失调障碍中用作治疗药剂的潜力。然而，保 存生理上重要的一氧化氮合成酶功能表明了开发能够优先地抑制nNOS多 于eNOS的亚型选择性抑制剂的需求。2
技术实现思路
本专利技术特征为 一具有下式的化合物:<formula>formula see original document pa...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中， Ｑ为（ＣＨＲ↑［６］）↓［１－３］； Ｒ↑［１］及各Ｒ↑［６］独立地为Ｈ、可选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、可选取代的Ｃ↓［１－４］烷芳基、可选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基、或可选取代的 Ｃ↓［２－９］杂环基； 各Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］独立地为Ｈ、Ｈａｌ、可选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、可选取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、可选取代的Ｃ↓［１－６］烷芳基、可选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基、羟基、可选取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、可选取 代的Ｃ↓［１－６］硫烷氧基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ２］ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ↑［２Ａ］、或（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ２］ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ↑［２Ａ］、或可选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基， 其中ｒ２为０至２的整数，Ｒ↑［２Ａ］为可选取代的Ｃ↓［１－６ ］烷基、可选取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、可选取代的Ｃ↓［１－４］烷芳基、可选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基、可选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基、可选取代的Ｃ↓［１－６］硫烷氧基、可选取代的Ｃ↓［１－４］硫烷芳基、可选取代的芳酰基、可选取代的Ｃ↓［１－４］硫烷杂环基、或可选取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-23 60/896,8291.一种具有下式的化合物其中，Q为(CHR6)1-3；R1及各R6独立地为H、可选取代的C1-6烷基、可选取代的C1-4烷芳基、可选取代的C1-4烷杂环基、或可选取代的C2-9杂环基；各R2及R3独立地为H、Hal、可选取代的C1-6烷基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的C1-6烷芳基、可选取代的C2-9杂环基、羟基、可选取代的C1-6烷氧基、可选取代的C1-6硫烷氧基、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A、或可选取代的C1-4烷杂环基，其中r2为0至2的整数，R2A为可选取代的C1-6烷基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的C1-4烷芳基、可选取代的C2-9杂环基、可选取代的C1-4烷杂环基、可选取代的C1-6硫烷氧基、可选取代的C1-4硫烷芳基、可选取代的芳酰基、可选取代的C1-4硫烷杂环基、或可选取代的氨基；各R4及R5独立地为H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A，或(CH2)r2NHC(S)NHR2A；其中Y1及Y2各自为H，或Y1及Y2一起为＝O，或Y1及Y2独立地为H、可选取代的C1-6烷基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的C1-6烷芳基、可选取代的C2-9杂环基、羟基、可选取代的C1-6烷氧基、可选取代的C1-6硫烷氧基、或可选取代的C1-4烷杂环基；其中R2、R3、R4及R5仅其中的一个为(CH2)r2NHC(NH)R2A或(CH2)24NHC(S)NHR2A；或其药学上可接受的盐或前药。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为(CHRV3;R'及各I^独立地为H、可选取代的CL6烷基、可选取代的Q.4烷芳基、可选取代的CM烷杂环基、或可选取代的(32.9杂环基；各R及RS独立地为H、 Hal、可选取代的C^烷基、可选取代 的(:6.1()芳基、可选取代的Cw烷芳基、可选取代的C2—9杂环基、或 可选取代的Cw烷杂环基；各R4及R5独立地为 H 、 (CH2)r2NHC(NH)R2A 、 或 (CH2)r2NHC(S)NHR2A;其中Y'及y2各自为H，或Y'及y2—起为o;其中尺4及115其中之一但不同时为H; 或其药学上可接受的盐或前药。3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y1和yS—起为K),且Q 为(CHR6)2。4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y1和丫2各自为H,且Q 为(CHR6)2。5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y1和丫2—起为=0，且Q 为CHR6。6. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y1和Y 各自为H，且Q 为CHR6。7. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y^口 Y—起为K),且Q 为(CHR6)3。8. 根据权利要求1或2的化合物，其中Yi和Y各自为H,且Q为 (CHR6)3。9. 根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中114或115具有下式\x4 (III);且各X1、 X2、 乂4及乂5独立地选自O、 S、 NR7、 N或CR8; X: 选自N或CR8;R为H或可选取代的C^烷基；118为H、 Hal、可选取代的d—6烷基、羟基、可选取代的C,., 烷氧基、或可选取代的Cw硫烷氧基；其中X1、 X2、 乂4及乂5至少其中之一不为CR8。其中Z为R2A。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R^具有下式:11.根据权利要求10所述的化合物，其中R^具有下式:(III);且各X'及X2独立地选自O、 S、 NH、 N或CH; 其中乂1及乂2至少其中之一不为CH。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中112或R 具有下 式其中Z为R2A。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R^具有下式:\x4 (III);并且各X1、 X2、 乂4及乂5独立地选自O、 S、 NR7、 N或CR8; X3 选自N或CR8;117 为H或可选取代的d—6烷基；Rs为H、 Hal、可选取代的C^烷基、羟基、可选取代的d.6 烷氧基或可选取代的d—6硫烷氧基；其中X1、 X2、 乂4及乂5至少其中之一不为CR8。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R^具有下式:<formula>formula see original document page 6</formula>并且 各X'及X2独立地选自O、 S、 NH、 N或CH; 其中X'及XS至少其中之一不为CH。15.根据权利要求11或14所述的化合物，其中X1为CH,且X为S:16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式:<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>17.—种药物组合物，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可接受的赋形剂。18. —种用于治疗或预防哺乳动物中由于一氧化氮合成酶(NOS)的作用 所导致病症的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物给予有效量 的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症为偏头痛(有或无先 兆)、慢性紧张型头痛(CTTH)、带有痛觉异常的偏头痛、药物过量头 痛、神经性疼痛、AIDS关连性神经性疼痛、慢性头痛、中风后中枢 性疼痛(CPSP)、药物引起的痛觉过敏或痛觉异常、急性疼痛、慢性 疼痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛、化疗引起的神经性疼痛、骨癌痛、化学性依赖或成瘾、CNS紊乱、神经退行性疾病或神经损伤、心血管相关病症、糖尿病肾病、炎症性疾病或胃肠紊乱。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述药物引起的痛觉过敏或痛觉 异常为类鸦片引起的痛觉过敏/痛觉异常或曲坦(5-HT，,b激动剂)引 起的痛觉过每文或痛觉异常。22. 根据权利要求20所述的方法，其中所述化疗引起的神经性疼痛是由 紫杉醇、顺铂或阿霉素所引起的。23. 根据权利要求20所述的方法，其中所述化学性依赖或成瘾为药物成 瘾，可卡因成瘾，尼古丁成瘾，甲基苯丙胺引起的神经毒性，酒精 耐受性、依赖或戒断，或吗啡/类鸦片引起的耐受性、依赖性、痛觉 过敏或戒断。24. 根据权利要求20所述的方法，其中所述CNS紊乱为癫痫、焦虑、 抑郁、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病或痴呆。25. 根据权利要求20所述的方法，其中所述神经退行性疾病或神经损伤 为急性脊髓伤害、AIDS相关痴呆、帕金森氏症、阿茨海默病、肌萎 缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、多发性硬化症、神经毒性或头 部外伤。26. 根据权利要求20所述的方法，其中所述心血管相关病症为中风、冠 状动脉旁路移植(CABG)关联性神经损伤、低温心脏骤停(HCA)、中 风后疼痛、心源性休克、再灌注损伤或血管性痴呆。27. 根据权利要求20所述的方法，其中所述炎症性疾病为骨关节炎或神 经炎症。28. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述胃肠紊乱为回肠造口相关性腹泻、倾倒综合征或内脏痛。29. 根据权利要求20的方法，其中所述病症为中风、再灌注损伤、神经 退行性变、头部外伤、CABG、有或无先兆的偏头痛、带有痛觉异 常的偏头痛、慢性紧张型头痛、神经性疼痛、中风后中枢性疼痛 (CPSP)、吗啡/类鸦片引起的痛觉过敏或慢性疼痛。30. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症为中风后中枢性疼痛 (CPSP)。31. 根据权利要求18所述的方法，其中所述方法还包括对所述哺乳动物 给予类鸦片。32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述类鸦片为阿芬太尼、布托啡 诺、丁丙诺啡、吗散痛、地佐辛、右旋丙氧芬、可待因、二氢可待 因、地芬诺酯、埃托啡、芬太尼、氲可酮、氬吗啡酮、凯托米酮、 洛哌丁胺、左啡烷、左旋美沙酮、哌替。定、美普他酚、美沙酮、吗 啡、吗啡-6-葡糖苷、纳布啡、纳洛酮、羟可待酮、羟吗啡酮、喷他 佐辛、哌替啶、氰苯双哌酰胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替 利定及曲马多。33. 根据权利要求18所述的方法，其中所述方法还包括对所述哺乳动物 给予抗抑郁剂。34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为选择性血清素再 吸收抑制剂。35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述选择性血清素再吸收抑制剂为西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。36. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为去甲肾上腺素再 吸收抑制剂。37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述去曱肾上腺素再吸收抑制剂 为阿米替林、去甲阿米替林、氯丙咪。秦、多塞平、丙咪溱、氧化丙 咪。秦、三甲丙咪溱、阿地唑仑、氧化阿米替林、阿莫沙平、地昔帕 明、马普替林、去曱替林、普罗替林、安朴定、布替林、地美替林、 二苯西平、二曱他林、度硫平、三氟丙。秦、伊普吲哚、洛非帕明、 美利曲辛、美他帕明、去曱氯米帕明、肟替林、奥匹哌醇、哌拉平、 苯蓬啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀或p塞奈普汀。38. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为选择性降正肾上 腺素/去曱肾上腺素再吸收抑制剂。39. 根据权利要求38所述的方法，其中选择性降正肾上腺素/去曱肾上 腺素再吸收抑制剂为阿托莫西汀、安非他酮、瑞波西汀或托莫西汀。40. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为双重血清素/去 曱肾上腺素再吸收抑制剂。41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述双重血清素/去曱肾上腺素 再吸收抑制剂为度洛西汀、米那普伦、米氮平、奈法唑酮或文拉法辛。42. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为单胺氧化酶抑制剂。43. 根据权利要求42所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂，为阿米 夫胺、异丙烟肼、异卡波肼、M-3-PPC、吗氯贝胺、帕吉林、苯乙 肼、反苯环丙胺或伐诺司林。44. 根据权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为可逆单胺氧化酶 A型抑制剂。45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述可逆单胺氧化酶A型...
【专利技术属性】
技术研发人员：史恩玛达佛，杰罗瑞姆挪斯，苏曼拉克希，琼安派特曼，苏哈希C安呢迪，约翰安德鲁斯，彼德多夫，莎拉希佛曼，保罗瑞恩顿，
申请(专利权)人：纽尔亚商股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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