丙基苯基酮透皮组合物制造技术

一种丙基苯基酮透皮组合物，它包括以下组份（ａ）－（ｆ）： （ａ）由部分地或全部含具有可聚合双键的脂肪族羧酸或其盐的单体构成的水溶性聚合物， （ｂ）交联剂， （ｃ）交联促进剂， （ｄ）水， （ｅ）丙基苯基酮药剂， （ｆ）溶解丙基基酮药剂（ｅ）的溶剂，作为主要成份，该组合物的ｐＨ被调节到５. ５－８. ０范围内。 使用本发明专利技术的组合物可以控制活性成份丙基苯基酮在血液中的浓度。该组合物能够显示出它的主要作用－止吐作用，不引起皮疹及有害的副作用较少。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能渗透皮肤的丙基苯基酮组合物(下文可叫作透皮组合物)，该组合物能够抑制当施用抗癌的化学治疗剂时作为有害的付作用出现的呕吐。当施用抗癌的化学治疗药时作为有害的付作用出现的呕吐是对癌获得有效治疗中的一种障碍。为了抑制由于施用抗癌的化学治疗药时引起的呕吐，已经采取了许多对付措施，例如使用灭吐灵进行大剂量治疗，联合使用化学治疗药和类固醇激素以及口服或注射丙基苯基酮或5-羟色胺拮抗剂。但是，用大剂量灭吐灵治疗以及和其它药物一起使用类固醇激素并不很有用，因为这会引起一些弊端，不仅止吐作用小，而且还会引起有害的付作用。另一方面，最近提出的5-羟色胺拮抗剂虽然较少引起不利的付作用，但它们的止吐作用仍不能令人满意。因为抗癌药引起的呕吐不仅仅在给药期间发生，在药物暂停期间也会发生。因此止吐作用必须是长时间的。但是常规的止吐药当每天给药一次时不能成功地维持它们的作用，因此患者被迫每天给药3次或更多次，或者需用装备较好的设置接受有限次数的静脉点滴。当患者由于使用抗癌药呕吐时，由于呕吐很难口服止吐药，因之止吐药不能发挥其作用。另一方面，因为抗癌的化学治疗药通常是注射给药的，再注射止吐剂会给患者带来更多的痛苦，而且因为不能在家里治疗，即使这样的注射也会受到限制。丙基苯基酮已经被用作精神治疗药。它们也已经为了预防使用抗癌药时出现的呕吐以口服和注射剂的形式被采用过，并且表现出很好的效果。但是它们伴随有引起锥体束外付作用的缺点，丙基苯基酮有一个狭窄的浓度范围，在此范围内出现付作用及基本的抑制呕吐的活性。因之，它很难在血液中维持一种在很长时期中仅仅有抑制呕吐作用的药物浓度。因此需要一种含丙基苯基酮，不引起有害的付作用并且能对呕吐抑制显出长期效果的药剂。在这方面，已经提出了薄膜形式的膏药及类似产品(J.P.A(KoKai)No.232817/1991)。该类形的胶带制品及膏剂可能减少有害的付作用，但仍然有能诱发严重的皮疹这样的缺点。自然，仍然期望一种药剂，它能在一较长时间内最大限度地发挥丙基苯基酮的潜在抑制呕吐的作用，无不利的付作用，并且能方便地给药而不引起病人的任何痛苦。在上述情况下，本专利技术人为解决上述问题在寻找新的透皮组合物方面进行了潜心研究，并且发现，当将由部分地或全部含有具有可聚合双键的脂肪族羧酸或这种羧酸的盐的单体得到的水溶性聚合物，交联剂，交联促进剂，水，丙基苯基酮药剂，溶解丙基苯基酮的溶剂及任意的增塑剂结合在一起，并将该混合物的pH范围调到5.5-8.0时，就能获得一种优异的透皮组合物，它无付作用，显示了长期的呕吐抑制效果并且不引起斑皮等，这样就完成了本专利技术。一方面，本专利技术提供了一种丙基苯酮透皮组合物，它包括下述组份(a)-(f)作为主要成份(a)水溶性聚合物，它由部分地或全部含有具有可聚合双键的脂肪族羧酸或这种羧酸的盐的单体构成，(b)交联剂，(c)交联促进剂，(d)水，(e)丙基苯基酮药剂，及(f)溶解丙基苯基酮药剂的溶剂，并且所述组合物的pH值被调5.5-8.0范围内。另一方面，本专利技术提供了一种丙基苯基酮透皮组合物，它包括下述组份(a)-(g)作为主要成份(a)水溶性聚合物，它由部分地或全部含有具有可聚合双键的脂肪族羧酸或这种羧酸的盐的单体得到，(b)交联剂，(c)交联促进剂(d)水，(e)丙基苯基酮药剂，(f)溶剂，它溶解丙基苯基酮药剂(e)，以及(g)增塑剂，并且将该组合物的pH范围调至5.5-8.0。本专利技术的上述目的及其它目的，特点及优点通过下面的叙述将变得更为清楚。在本专利技术的透皮组合物中的水溶性聚合物(a)，由于能吸收大量水并且能增进皮肤的水合作用，因而能促进活性组份-丙基苯基酮药剂(e)的吸收。水溶性聚合的由部分地或全部含有具有可聚合双键的脂肪族羧酸如丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸酐等或这种脂肪族羧酸的盐的单体得到。这种水溶性聚合物的具体例子是聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酸的水溶性盐，聚甲基丙烯酸的水溶性盐等以及羧基乙烯基聚合物。这种水溶性聚合物可以单独使用，也可两种或两种以上的结合使用。水溶性盐的实例包括水溶性有机盐，它们选自以碱金属盐，铵盐和单-，双-及三-乙醇胺盐为代表的有机盐。水溶性聚合物(a)最优选的实例是聚丙烯酸钠和聚丙烯酸钾。优选加入到本专利技术的透皮组合物中的水溶性聚合物的量为依重量计2-15%，更优选2.5-10%(依重量计)。众所周知，当水溶性聚合物加到膏药的基础组合物中时，使用中由于出汗，载药层一般不能保持形状，这是很不合适的(JPA(KoKa)3-232817，P136)。在本专利技术中，由于通过往基础组合物中加交联剂(b)和交联促进剂(c)可以获得弹性并稳定的胶而解决了这个问题。交联剂(b)的具体例子包括无机或有机盐类，如氢氧化铝，氯化铝，硫酸铝，醋酸铝及硬脂酸铝;复盐如铝明矾;铝酸盐如铝酸钠;以及水溶性铝化合物如无机铝络合盐及有机铝螯合化合物。在这些铝化合物中，水溶性的但又不是充分溶解的，换句话说能有节制地溶在水中的那些铝化合物能慢慢溶在中性至弱酸性水溶液中，因之当它们被加到胶状的液体中时，反应不能立即发生，交联缓慢地进行。这个特点是有利的，因为这样可以得到均匀的基质。另一方面，含二价金属离子的交联剂易形成簇，这是因为反应立即发生，这就很难制备均匀的胶状组合物，因此是不利的。因之，在本专利技术的实践中，从反应进行缓慢及可得到均匀的基础组合物的观点，氢氧化铝是最优选的。优选加入到本专利技术透皮组合物中的交联剂(b)的量为0.01-3.0%(依重量计)，更优选的0.05-0.5%(依重量计)。本专利技术的交联促进剂(c)的例子包括羟基酸如甘醇酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸及水杨酸，其中酒石酸是优选的。交联促进剂(c)对于加速上述组份(a)和(b)之间的交联反应及得到稳定的胶是必要的。加入到本专利技术透皮组合物中的组份(c)的量优选0.2-2%(依重量计)，优其是0.5-1.5%(依重量计)。加入到本专利技术透皮组合物中的水(d)的量优选40-90%(重量)，更优选40-70%(重量)。用在本专利技术中的丙基苯基酮(e)的实例包括下述药剂(1)-(11)(1)氟哌啶醇(化学名称4--1-(4-氟苯基)-1-丁酮)(2)硫咪哌酮(化学名称4--1-(4-氟苯基)-1-丁酮)，(3)苯哌啶酮(化学名称1--4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮)(4)酰胺哌啶酮(化学名称1′---4′-甲酰胺)，(5)氟茴哌啶酮(化学名称1-(4-氟苯基)-4--1-丁酮)，(6)甲基哌啶酮(化学名称1-(4-氟苯基)-4--1-丁酮)，(7)三氟哌啶醇(化学名称1-(4-氟苯基)-4--1-哌啶基]-1-丁酮)，(8)螺环哌啶酮(化学名称8--1-苯基-1，3，8-三氮螺癸-4-酮，(9)达哌啶醇(化学名称1--1，2，3，6-四氢-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H苯并咪唑基-2-酮)，(10)溴哌啶醇(化学名称4--1-(4-氟苯基)-1-丁酮及(11)氟哌啶醇，(化学名称1-(4-氟苯基)-4--1-丁酮)。其中，从锥体束外付作用和止吐作用大小之间矛盾的观点看，优选硫咪哌酮。加到本专利技术透皮组合物中的丙基苯基酮药剂(e)的量优选0.1-10%(重量)，特别是0.3-2%(重量)。溶剂(f)本文档来自技高网...

【技术保护点】
丙基苯基酮透皮组合物，它包括下述组份（ａ）－（ｆ）作为主要成份，并且所述组合物的ｐＨ被调节到５. ５－８. ０范围内，（ａ）由部分地或全部含具有可聚合双键的脂肪族羧酸或其盐的单体构成的水溶性聚合物，（ｂ）交联剂，（ｃ）交联促进剂， （ｄ）水，（ｅ）丙基苯基酮药剂（ｆ）溶解丙基苯基酮药剂（ｅ）的溶剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高安敏幸，齐藤英男，真船英一，
申请(专利权)人：玉第一制药株式会社，第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]