本发明专利技术涉及双环杂环式(I)化合物：或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5，R6，R7，R8，R9，p和E如本发明专利技术所定义；本发明专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及双环杂环式(I)化合物：或其互变异构或立体化学异构形式，N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5，R6，R7，R8，R9，p和E如本专利技术所定义；本专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。【专利说明】专利
本专利技术涉及新的双环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。相关申请本申请与2011年4月21日提交的美国临时专利申请第61/477，726号和2011年4月21日提交的英国专利申请第1106817.8号相关，其内容均以全文引用的方式并入本文中。专利技术背景 i W家族 细胞凋亡抑制剂(IAP)蛋白家族包括八个成员:XIAP, cIAPU cIAP2、NAIP, ILP2、ML-1AP、生存素和BRUCE (也称为apollon)。虽然IAP家族所有8个成员的确切机制尚未完全确定，但已知IAP家族成员显示可通过对细胞凋亡酶的半胱天冬酶家族成员直接抑制的能力，来抑制程序性细胞死亡。所有IAP家族成员的共同结构特征为以一至三个副本存在的~70个氨基酸的锌结合折叠单元，也称为杆状病毒IAP重复(BIR)区域。IAPs与其他蛋白间的许多相互作用是通过BIR区域上的表面沟槽介导的。BIR区域可根据其肽结合特异性进行分类。有三种类型的BIR区域；第III型区域(能够通过第三位置(P3)的脯氨酸，特异性地结合半胱天冬酶(以及类似半胱天冬酶的)肽(例如XIAPBIR3)、第II型区域(与第III型区域相似但不需要有脯氨酸，例如XIAP BIR2)和第I型区域(其不结合半胱天冬酶或类似的肽，例如XIAP BIR1) (Eckelman等Cell Death andDifferentiation 2008 ；15:920-928)。BIRs为小的(~70个氨基酸)Zn-结合区域并且多种蛋白使用其N-末端以与BIR区域沟槽相互作用。BIR拮抗剂防止半胱天冬酶结合BIRs，进而导致半胱天冬酶活性增加，从而导致IAPs的自动泛素化和蛋白酶体降解。IAPs在许多癌症中过度表达，包括肾癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6 (5): 1796-803),并与肿瘤生长、发病机制以及化学和放射疗法抗性相关(Ta_ 2000)。XiAI*XIAP为57kDa且具有三个BIR区域的蛋白质，其第二和第三个BIR区域结合半胱天冬酶和RING-型锌指(E3连接酶)。XIAP结合多种除了半胱天冬酶以外的蛋白质，包括连接底物例如TAKl和协同因子TABl、与铜离子内稳态相关的MURRl (Burstein等，EMBO 2004 ；23:244-254)、内生抑制剂例如第二线粒体衍生的半胱天冬酶活化剂(SMAC)以及功能尚不清楚的蛋白质例如 MAGE-Dl、NRAGE(Jordan 等，J.Biol.Chem.2001;276:39985-39989)。BIR3区域结合并抑制半胱天冬酶-9，其为半胱天冬酶活化的线粒体路径中的顶端半胱天冬酶。BIR3区域的表面沟槽与半胱天冬酶-9的小次单元的N-端相互作用，并通过无效的催化位点将半胱天冬酶-9锁定在其非活化的单体形式(Shiozaki等，Mol.Cell2003 ；11:519-527)。除了与半胱天冬酶结合外，XIAP也可通过其他机制抑制细胞凋亡。XIAP与TAKl激酶及其协同因子TABl形成复合体，导致JNK和MAPK信号转导通路的活化，进而造成NF κ B的活化(Sanna 等，Mol Cell Biol 2002;22:1754-1766)。XIAP 也可通过促进 NF κ B 易位至细胞核和 I κ B 的降解而活化 NFk B (Hofer-Warbinek 等，J.Biol.Chem.2000 ；275:22064-22068，Levkau 等，Circ.Res.2001 ；88:282-290)。XIAP转染的细胞能阻断各种细胞凋亡刺激所产生的程序性细胞死亡(Duckett等，EMBO 1996 ；15:2685-2694, Duckett 等，MCB 1998；18:608-615, Bratton, Lewis,Butterworth, Duckett 和 Cohen, Cell Death and Differentiation 2002 ；9:881-892)。XIAP在所有正常组织中泛素化表达，但在许多急性和慢性白血病、前列腺、肺、肾和其他类型的肿瘤中病理性升高(Byrd等,2002 ；Ferreira等,2001 ； Hofmann等,2002 ；Krajewska等,2003 ;Schi_er等,2003 ;Tamm等,2000)。在原发性急性骨髓性白血病(AML)中，XIAP 表达与骨髓单核细胞 French-American-British (FAB)亚型 M4/M5 (P < 0.05)相关，并与AML胚细胞中单核细胞标记的表达相关。此外，发现XIAP在正常单核细胞中过度表达，但在粒细胞中未检测到。在AML中，XIAP表达在具有良好细胞遗传学的患者中明显低于具有中等或较弱细胞遗传学的患者(η = 74 ；Ρ < 0.05) (Tamm等，Hematol.J.2004 ；5(6):489-95)。 过度表达会造成细胞对多试剂疗法产生抵抗，并造成较差的疾病临床治疗效果，包括 AML、肾癌、黑色素瘤(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6:1796-1803)和肺癌(Hofmann 等，J.Cancer Res.Clin.0ncology 2002 ； 128 (10):554-60)。XIAP通过翻译起始的帽-非依赖型机制进行翻译，其由定位于5’非翻译区中唯一的内核糖体进入位点(IRES)序列单元所介导。当大多数细胞蛋白合成被抑制时，在细胞应激状态的过程中，此机制可使XIAP mRNA活化翻译。对应激所产生的XIAP翻译向上调节增加对辐射诱发的细胞死亡的抗性(Holcik等，Oncogene 2000 ；19:4174-4177)。XIAP抑制已经通过各种技术在体外进行研究，包括RNA沉默、基因敲除、肽配体模拟物和小分子拮抗剂，并已显示可作为单一疗法促进细胞凋亡且使多种肿瘤类型对化学疗法敏感，包括膀胱(Kunze等，2008 ；28(4B):2259-63)。XIAP敲除小鼠可在预期的孟德尔频率下出生，无明显的身体或组织学缺陷，并具有正常的寿命(Harlin等，Mol.Cell Biol.2001 ；21 (10):3604-3608)。这表明缺乏XIAP活性不会对正常组织产生毒性，并建议作为肿瘤细胞的治疗窗口。需注意的是，在XIAP敲除小鼠中，cIAPl和cIAP2水平向上调节，并可通过代偿机制保护病变，暗示完全抑制可能需要功能上的敲除。同样地，cIAPl和CIAP2敲除小鼠也是无症状的(Conze等，Mol.Biol.Cell 2005 ；25(8):3348-56)。当未在小本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJA伍尔福特，S霍华德，IM布克，G切萨里，CN约翰逊，E塔马尼尼，JEH戴，E恰尔帕林，TD海特曼，M弗雷德里克森，CM格里菲斯琼斯，
申请(专利权)人：阿斯特克斯治疗有限公司，
类型：
国别省市：
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