重氮双环类ＳＭＡＣ模拟物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及Ｓｍａｃ的重氮双环类模拟物，其发挥编程性细胞死亡蛋白抑制剂的作用。本发明专利技术还涉及这些模拟物用于诱导编程性细胞死亡性细胞死亡和使细胞对编程性细胞死亡诱导剂敏感的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物化学领域。尤其是，本专利技术涉及Smac的N-末端序列的构象约束的模拟物，其发挥编程性细胞死亡蛋白抑制剂的作用。本专利技术还涉及这些模拟物诱导编程性细胞死亡或使细胞对编程性细胞死亡的诱导敏感的用途。
技术介绍
侵害性癌细胞表型是导致胞内信号传导途径失调的多种遗传和外遗传改变的结果(Ponder，Nature 411336(2001))。然而，所有癌细胞的共同特征是它们不能执行编程性细胞死亡程序，丙因正常编程性细胞死亡机器的缺陷而导致的缺乏适当的编程性细胞死亡为癌症的标志(Lowe等人，Carcinogenesis 21485(2000))。目前大多数的癌症疗法，包括化疗剂、辐射和免疫疗法均通过间接诱导癌细胞中的编程性细胞死亡起作用。因此，癌细胞因正常编程性细胞死亡机器中的缺陷而不能执行编程性细胞死亡程序通常与对化疗、辐射或免疫疗法诱导的编程性细胞死亡的抗性增加相关。不同起源的人体癌症因编程性细胞死亡缺陷而对目前治疗方案的原发性或获得性抗性为目前癌症疗法中的主要问题(Lowe等人，Carcinogenesis 21485(2000)；Nicholson，Nature 407810(2000))。因此，目前和未来对为改善癌症患者的存活和生活质量而设计和开发新分子靶特异性抗癌疗法的努力必须包括特异性地靶向于对编程性细胞死亡耐受的癌细胞的策略。在这方面，在直接抑制癌细胞中的编程性细胞死亡方面起重要作用的靶向关键负调节物代表了用于新抗癌药物设计的非常富有前途的治疗策略。 已经鉴定了两类编程性细胞死亡的中心负调节物。第一类调节物为Bcl-2家族蛋白，其以两种有效的抗编程性细胞死亡分子Bcl-2和Bcl-XL蛋白为典型(Adams等人，Science 2811322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.6023(1996))。已经广泛综述了在癌症中靶向于Bcl-2和Bcl-XL以恢复癌细胞敏感性并且克服癌细胞对编程性细胞死亡的抗性的治疗策略(Adams等人，Science 2811322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.6023(1996))。几个实验室致力于设计Bcl-2和Bcl-XL的小分子抑制剂。 编程性细胞死亡的第二类中心负调节物为编程性细胞死亡蛋白的抑制剂(IAP)(Deveraux等人，Genes Dev.13239(1999)；Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3401(2002))。这一类别包括蛋白质例如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当大量广泛编程性细胞死亡刺激，包括化疗剂、辐射和免疫疗法在癌细胞中诱导的编程性细胞死亡。 X-连接的IAP(XIAP)为所有IAP成员中在抑制编程性细胞死亡方面最有效的抑制剂(Holcik等人，Apoptosis 6253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 173247(1998)；Takahashi等人，J.Biol.Chem.2737787(1998)；Deveraux等人，Nature 388300(1997)；Sun等人，Nature 401818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.185242(1999)；Asselin等人，Cancer Res611862(2001))。XIAP在死亡受体介导的和线粒体介导的两种途径中的编程性细胞死亡负调节中起关键作用。XIAP作为有效的内源性编程性细胞死亡抑制剂通过直接结合和有效抑制胱天蛋白酶家族酶中的三个成员胱天蛋白酶-3、-7和-9起作用(Takahashi等人，J.Biol.Chem.2737787(1998)；Deveraux等人，Nature 388300(1997)；Sun等人，Nature 401818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.185242(1999)；Asselin等人，Cancer Res.611862(2001)；Riedl等Cell 104791(2001)；Chai等人，Cell 104769(2001)；Huang等人，Cell 104781(2001))。XIAP含有编程性细胞死亡重复(BIR)结构域的三个杆状病毒抑制剂以及C-末端RING指状结构。第三个BIR结构域(BIR3)选择性靶向胱天蛋白酶-9，即线粒体途径中的起始物胱天蛋白酶，而BIR1与BIR2之间的连接体区抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7二者(Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3401(2002))。尽管与XIAP的结合可以防止所有三种胱天蛋白酶活化，但是显然与胱天蛋白酶-9的相互作用对其抑制编程性细胞死亡而言最为关键(Ekert等人，J.Cell Biol.152；483(2001)；Srinivasula等人，Nature 410112(2001))。因为XIAP在下游效应器阶段(即多个信号传导途径汇集的点)阻断编程性细胞死亡，所以靶向XIAP的策略可以证实对于克服癌细胞对编程性细胞死亡的抗性是尤其有效的(Fulda等人，Nature Med.8808(2002)；Arnt等人，J.Biol.Chem.27744236(2002))。 尽管XIAP在每种类型癌症中的确切作用远未得到完全了解，但是有证据确切地表明XIAP在许多类型的癌症中广泛过量表达，并且可能在癌细胞对多种目前的治疗剂的抗性中起重要作用(Holcik等人，Apoptosis 6253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 173247(1998))。 已发现XIAP蛋白在大部分NCI 60人癌细胞系中表达(Tamm等人，Clin.Cancer Res.61796(2000))。对在78位预先未治疗的患者的肿瘤样品的分析表明，那些具有较低水平XIAP的患者具有显著更长的存活(Tamm等人，Clin.Cancer Res.61796(2000))。已发现XIAP在人恶性神经胶质瘤中表达(Wagenknecht等人，Cell DeathDiffer.6370(1999)；Fulda等人，Nature Med.8808(2002))。发现XIAP在人前列腺癌细胞中表达，并且阻断与Apo2配体/肿瘤坏死因子相关的编程性细胞死亡，这种编程性细胞死亡在有线粒体活化存在下诱导配体介导的前列腺癌细胞的编程性细胞死亡(McEleny等人，Prostate 51133(2002)；Ng等人，Mol.Cancer Ther.11051(2002))。XIAP在患者的非小细胞肺癌(NSCLC)中过量表达并且与NSCLC的发病机制有关(Hofmann等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128554(2002))。XIAP的表达和使用顺铂治疗时XIAP下调的缺乏与人卵巢癌的顺铂耐药性有关(Li等人，En本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐或前药：　＊＊＊　Ⅰ　其中：Ａ↓［１］和Ａ↓［２］独立地选自氢和任选被取代的烷基，其中当Ｖ是Ｏ时，Ａ↓［２］不存在；　Ｖ选自Ｎ、ＣＨ和Ｏ；　Ｗ选自ＣＨ和Ｎ；　Ｘ选自氢和任选 被取代的Ｃ↓［１－３］烷基；　Ｙ选自ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、其中一个或多个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１］替代的（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；　Ｚ是（ＣＲ↑［１ ］Ｒ↑［２］）↓［ｒ］；　Ｄ是（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［５］－（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｍ］；　Ｊ选自任选被取代的亚烷基和（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［６］－（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｑ］； 　Ｔ选自Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ↑［１］、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ↓［２］、Ｏ、ＮＲ↑［１］、ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；　Ｕ选自Ｈ、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｎ（ Ｒ↑［１］）ＣＯＲ↑［７］、ＯＲ↑［１］、ＳＲ↑［１］、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和杂芳基；　ｎ、ｍ、ｐ和ｑ独立地选自０－５；　ｒ是０－３；　各Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、任选被取代 的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；　Ｒ↑［５］选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和ＣＯＲ↑［７ ］；　Ｒ↑［６］选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１］、ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ和Ｃ＝ＮＲ↑［１］；以及　Ｒ↑［７］选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，鹏越峰，孙海鹰，蔡倩，Z尼科洛夫斯卡科莱斯卡，吕建锋，邱肃，
申请(专利权)人：密执安州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]