糖尿病治疗剂制造技术

＊＊＊ 【Ⅰ】 糖尿病治疗剂或预防剂，其特征在于以选自下述式【Ⅰ】表示的４，５－二羟基－２－戊烯－１－酮或其光学活性体或它们的盐中至少１种以上的化合物作为有效成分。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作用于糖代谢的药物以及糖代谢异常引起的疾病的症状改善用或疾病预防用食品或饮料。现有技术糖尿病是高血糖引起的综合性疾病，大致分为由于缺乏胰岛素必须补充其的胰岛素依赖性糖尿病以及虽然胰岛素的产量充足但由于受体或糖转运载体的异常等原因而不能表现出其作用的非胰岛素依赖性糖尿病。专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于开发一种可以使血浆成分正常化、有效治疗或预防糖尿病等疾病的化合物，提供以该化合物为有效成分的药物、食品和饮料。课题的解决手段本专利技术者为了达到上述目的进行了悉心的研究，结果发现式1表示的化合物，4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮(以下简称为环戊烯酮)或其光学活性体或它们的盐具有诱导前脂肪细胞，如成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力、抑制肿瘤坏死因子产生的能力，对于治疗或预防糖尿病是很有用的，从而完成了本专利技术。如果概要的说明本专利技术的话，本专利技术的第1项专利技术涉及糖尿病的治疗剂或预防剂，其特征在于含有的有效成分为选自下述式1表示的4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮或其光学活性体或它们的盐中至少1种以上的化合物。 本专利技术的第2项专利技术涉及糖尿病改善用食品饮料或糖尿病预防用食品饮料，其特征在于含有选自上述式1表示的4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮或其光学活性体或它们的盐中至少1种以上的化合物。图面说明附图说明图1表示环戊烯酮的给药量与血糖值的关系。图2表示环戊烯酮的给药量与血清胰岛素值的关系。图3表示环戊烯酮的给药量与血清甘油三酯值的关系。图4表示环戊烯酮的给药量与血清游离脂肪酸值的关系。图5表示环戊烯酮浓度与肿瘤坏死因子产生的量的关系。图6表示(-)体环戊烯酮的对二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD以及(-)体环戊烯的立体结构。图7表示(+)体环戊烯酮的对二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD以及(+)体环戊烯酮的立体结构。专利技术的实施方式以下，具体地说明本专利技术。本专利技术所使用的式1表示的环戊烯酮包括4位和5位羟基的立体构型为顺式的异构体和反式的异构体两者。在本专利技术中可以使用顺式环戊烯酮，也可以使用反式环戊烯酮，还可以使用顺式环戊烯酮和反式环戊烯酮的混合物。另外，也可以使用它们的光学活性体。顺式环戊烯酮可以采用化学合成法制得(《瑞士化学学报》Helvetica Chimica Acta，第55卷，第2838～2844页(1972))。反式环戊烯酮也可以采用化学合成法制得(《碳水化合物研究》Carbohydrate Res.，第247卷，第217～222页(1993))，另外也可以通过加热处理糖醛酸(例如葡萄糖醛酸)、糖醛酸衍生物(例如葡萄糖醛酸内酯)或含有它们的物质(参考PCT/JP97/03052号说明书)。在本专利技术中可以使用含有环戊烯酮的这些加热处理物、其部分精制物以及精制物。例如，糖醛酸使用D-葡萄糖醛酸，通过将其1％的溶液在121℃条件下加热处理4小时，在加热处理物中可以生成环戊烯酮。用溶剂提取该加热处理物中的环戊烯酮，浓缩提取物。然后用硅胶柱层析法分离该浓缩物，将洗脱出的环戊烯酮部分浓缩，用氯仿从浓缩物中提取环戊烯酮，提取浓缩物通过正相柱层析法分离得到加热处理物中的环戊烯酮。环戊烯酮的物理性质如下所示。另外，环戊烯酮的质量分析是采用DX302质量分析仪(日本电子社生产)进行的。另外，使用重氢氯仿溶剂的NMR波谱测定使用JNM-A500(日本电子社生产)。比旋光度使用DIP-370型旋光计(日本分光社生产)测定、UV吸收光谱使用UV-2500分光光度计(岛津制作所生产)测定、红外吸收光谱(IR)使用FTIR-8000红外分光光度计(岛津制作所生产)测定。MS m/z 115〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ4.20(1H，d，J＝2.4Hz，5-H)、4.83(1H，m，4-H)、6.30(1H，dd，J＝1.2，6.1Hz，2-H)、7.48(1H，dd，J＝2.1，6.1Hz，3-H)其中，1H-NMR的化学位移值以CHCl3的化学位移值7.26ppm为准。旋光度〔α〕D200°(c1.3，水)UVλmax 215nm(水)IR(KBr法)在3400、1715、1630、1115、1060、1025cm-1处有吸收。分离得到的环戊烯酮通过光学拆分，可以得到(-)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮和(+)-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮。当然，通过合成方法得到的环戊烯酮也可以进行光学拆分。例如，将环戊烯酮溶解于乙醇。在该乙醇溶液中再加入己烷/乙醇(94/6)，调制环戊烯酮溶液。可以将该试样溶液，例如使用Chiral PackAS(Daicel化学工业)柱，在柱温40℃、流动相己烷/乙醇(94/6)的条件下进行HPLC，从而光学拆分环戊烯酮。拆分得到的(-)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮〔以下称为(-)体环戊烯酮〕的旋光度为〔α〕D20-105°(c0.30，乙醇)，(+)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮〔以下称为(+)体环戊烯酮〕的旋光度为〔α〕D20+104°(c0.53，乙醇)。另外，旋光度是使用上述DIP-370型旋光计(日本分光社生产)来测定的。以下，按照上述记载的方法对(-)体环戊烯酮和(+)体环戊烯酮分别进行质量分析、通过核磁共振法(NMR)进行结构解析、测定UV吸收光谱、测定红外吸收光谱。其结果表明，两种光学活性体具有与光学拆分前的环戊烯酮相同的结果。将光学拆分得到的(-)体环戊烯酮与(+)体环戊烯酮分别制成对二甲基氨基苯甲酰基衍生物，使用J-720型圆二色性分散计(日本分光社生产)测定圆二色谱(CD)，将其结果应用于二苯甲酸盐偏光力规则(《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.，第91卷，第3989～3991页(1996))，确定其立体构型。(-)体环戊烯酮的对二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD及(-)体环戊烯酮的立体结构如图6所示。图中纵轴表示摩尔圆二色性，横轴表示波长(nm)。另外，上述立体结构如下式II所示 (+)体环戊烯酮的对二甲基氨基苯甲酰基衍生物的CD及(+)体环戊烯酮的立体结构如图7所示。图中纵轴表示摩尔圆二色性，横轴表示波长(nm)。另外，上述立体结构如下式III所示 如图6、7及式II、式III所示，(-)体环戊烯酮为(-)-(4R，5S)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮，(+)体环戊烯酮为(+)-(4S，5R)-反式-4，5-二羟基-2-环戊烯-1-酮。以上本专利技术所使用环戊烯酮或其光学活性体可以采用任何方法制备，可以采用说明书中描述的方法制备，也可以采用化学合成方法合成，本专利技术也可以使用环戊烯酮的反式体、顺式体及其混合物。环戊烯酮或其光学活性体的盐为可药用盐，可以按照公知的方法进行转换。环戊烯酮在生物体内与含有SH基的化合物(例如半胱氨酸、谷胱甘肽等)反应，生成作为药物很有用的代谢衍生物。因此，在投给环戊烯酮后也可以得到该代谢衍生物所显示出的药效。在生物体内环戊烯酮与含有SH基的化合物的反应产物可以推测为代谢有效物质的一种。也就是说，对于含有SH基的化合物(R-SH)举例来说，环戊烯酮与含有SH基的化合物反应，生成例如下述通式IV或下述通式V所表示的化合物。另外，通式V表示的化合物可以转变为通式IV表示的化合物。这样，环戊烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖尿病治疗剂或预防剂，其特征在于以选自下述式【Ⅰ】表示的４，５－二羟基－２－戊烯－１－酮或其光学活性体或它们的盐中至少１种以上的化合物作为有效成分。＊＊＊ 【Ⅰ】。

【技术特征摘要】
JP 1997-4-15 111773/97;JP 1997-6-2 157324/97;JP 191.糖尿病治疗剂或预防剂，其特征在于以选自下述式I表示的4，5...

【专利技术属性】
技术研发人员：务华康，小山信人，西山英治，富永隆生，萩屋道雄，加藤郁之进，
申请(专利权)人：宝酒造株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]