制备乙醛酰亚精胺的新方法技术

采用选择氧化法裂解式（Ⅰ）化合物中适当的碳－碳键从而制备式（Ⅱ）所示的乙醛酰亚精胺并由此制备式（ⅩⅤ）所示的抗癌物质斯格埃林（Ｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）有关化合物，其中各基团如说明书所述。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于制备N--2，2-二羟基-乙酰胺(Ⅱ)的方法，所述化合物的结构式如下 乙醛酰亚精胺(Ⅱ)是合成抗癌物质斯柏格埃林(Sperualin)有关化合物有用的中间体，而且它本身还具有免疫调节作用。本专利技术还涉及利用乙醛酰亚精胺来制备抗癌(抗肿瘤)物质-N--2-(ω-胍基脂肪酰胺)-2-羟基乙酰胺(ⅩⅤ)，该化合物的通式如下 式中n为6～8的整数。以前本专利技术人曾提出通过水解抗癌物质斯柏格埃林(Spergualin)来制备乙醛酰亚精胺的方法。斯柏格埃林(Spergualin)是从芽孢杆菌属的侧孢芽孢杆菌(Bacillus Late rosporus)BMG162-αF2营养液中得到的。此外，本专利技术人还提出过以3-氨基-1-丙醇作为原料之一，制备乙醛酰亚精胺的完整合成方法。这些制备乙醛酰亚精胺的方法都是很好的，但从大量生产和工业生产的低成本来考虑，这些方法都还存在一些问题。以天然物质斯柏格埃林(Spergualin)为原料的第一个方法中，从微生物营养液得到的斯柏格埃林(Spergualin)，其纯化与分离十分麻烦，以致很难得到大量的斯柏格埃林(Spergualin)。以3-氨基-1-丙醇为原料的第二个方法中，另一原料二羟乙酸(Ⅲ)很难得到。 而且，该法还需要引入和脱去醛保护基，因此操作十分麻烦。可以保护醛基的衍生物有缩醛、硫代缩醛、腙、肟和二酰基衍生物。一般保护二羟乙酸中醛基的方法很麻烦，因此大量生产存在许多问题。本专利技术目地之一是提供简便的合成乙醛酰亚精胺的方法。另一目的在于利用得到的乙醛酰亚精胺来制备15-脱氧斯柏格埃林(15-deoySpergualin)有关化合物。简单地说，本专利技术的目的在于研究式(Ⅱ)所示的乙醛酰亚精胺的制备方法。 该方法的特点是使通式(Ⅰ)所示的化合物中，适当的碳-碳键进行选择性氧化裂解。 式中R代表羟基或氨基，但两个R不得同时为氨基，R代表氢分子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基。为了克服一般方法存在的问题，本专利技术人广泛研究了制备乙醛酰亚精胺的新方法，最终建立了一个合成工艺简单，并且既不要保护醛基，又不要脱去醛保护基的新方法。因此，本专利技术人完成了本专利技术。根据本专利技术方法的反映历程，由通式(Ⅰ)所示的原料化合物，通过氧化裂解可得到化合物(Ⅱ)，氧化裂解不影响取代基R2。该氧化反应本身是制备醛或酮的著名反应，反应是通过相邻的二醇或相应官能团的碳-碳键氧化裂解而进行的。常用的试剂或方法均可应用于本专利技术。高碘酸是广泛用于制备通式(Ⅰ)化合物的反应试剂。当通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基时，可从下述试剂中选择合适的试剂与高碘酸一起使用四醋酸铅、亚碘酰化合物、氧(催化剂有机酸钴(Ⅱ)盐存在下)、过氧化硫酸-银(Ⅰ)盐、硝酸铊(Ⅲ)、乙氧基铊(Ⅰ)、酸式硫酸铈(Ⅳ)、铋酸式盐、过氧化镍等。所需要的反应条件随使用试剂不同而改变。例如水、醋酸、三氯醋酸、甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、苯、苄腈、乙腈、吡啶、4-氰基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、氯苯、四氢噻吩砜等，可单独作为反应试剂，也可结合使用。反应温度的变化范围较大，例如可从0℃直到所用试剂的沸点。反应时间也根据各个反应条件而改变，通常从几分钟到数天。当通式(Ⅰ)为水溶性化合物时，在上述试剂中，用高碘酸作为氧化裂解试剂尤为满意。例如正高碘酸(H5IO6)、偏高碘酸钠(NaIO4)或偏高碘酸钾(KIO4)是理想的试剂。当应用这些高碘酸类试剂时，反应通常能在水溶液中进行，但也可以在含有有机溶剂的水溶液中进行。通式(Ⅰ)代表的化合物为反应的起始原料，它可以通过熟知的反应合成，即用带有受保护基团(如果需要保护)的相应的酸与胺进行缩合，以形成酰胺键，然后如需要的话，再脱去官能团上的保护基。用α-或β-位上具有羟基或氨基的酸作为制备化合物(Ⅰ)的原料，该类酸容易从广泛的天然化合物或合成化合物中得到，并且价格便宜。例如β-羟基-α-氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸)、多羟基-羧酸(如甘油酸、各种醛糖酸)和二羟基二羟酸(如酒石酸、α、β-二羟基戊二酸)都可以原料。关于胺、亚精胺或必要时官能团受保护的亚精胺前体，均可用作制备化合物(Ⅰ)的原料。例如，N1和N5均受保护的1，5，10-三氮杂癸烷(Ⅳ) (式中X1和X2各为氨基保护基)N-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅴ)(以下称为氰乙基腐胺)H2N(CH2)4NH(CH2)2CN (Ⅴ)和1，4-二氨基丁烷(Ⅵ)(以下称为腐胺)等均可用作原料。用酸和胺合成通式(Ⅰ)表示的化合物的实例将在下面叙述。例如，通式(Ⅰ)中两个R1为氨基和羟基、R2为氢原子或烷基(如甲基)时所表示的化合物，可用丝氨酸或其它适当的氨基酸(如苏氨酸)与氰乙基腐胺(Ⅴ)合成而得。通式(Ⅰ)中R2为氢原子时所表示的化合物可按下法制得首先将丝氨酸上的氨基用已知的氨基保护基保护，再与氰乙基腐胺(Ⅴ)进行缩合，得到化合物(Ⅶ)，这是众所周知的形成酰胺键的反应。 在脱去氨基保护基后，将氰基还原成氨甲基，或者在还原氰基为氨甲基后，脱去氨基保护基，得到需要的化合物N-丝氨酰亚精胺。通式(Ⅰ)中R为烷基(如甲基)时所表示的化合物可用苏氨酸为原料，以类似的方法合成。通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基，R2为羧基时所表示的化合物可按下法制得使二乙酰基酒石酸酐(Ⅷ) 和腐胺(Ⅵ)反应，然后在碱性条件下将乙酰基水解，得到N-(4-氨丁基)-酒石酸-酰胺(Ⅸ)， 用丙烯腈(Ⅹ)将化合物(Ⅸ)N-氰乙基化，CH2＝CHCN (Ⅹ)得到N-[4-(2-氨乙基)氨丁基]酒石酸-酰胺(Ⅺ)， 然后再将化合物(Ⅺ)的氰基还原成氨甲基，得到需要的化合物。此外，通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基，R2为烷氧羰基时所表示的化合物，可由化合物(Ⅰ)上的羧基酯化而得，化合物(Ⅰ)上的羧基按前述通法得到，或者将化合物(Ⅺ)上的羧基按通法酯化，然后再还原氰基而制得。通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基、R2为氨基甲酰基时所表示的化合物，可由R2为烷氧羰基的化合物(按上述方法制得)经氨解而制得。尤其，当通式(Ⅰ)中两个R1均为羟基、R2为-CONH(CH2)4-NH(CH2)3NH2时，所代表的化合物可通过下述方法制得，产率较高以酒石酸为原料通过已知的酯化反应，很容易得到酒石酸二乙酯(Ⅻ)， 将(Ⅻ)与氰乙基腐胺(Ⅴ)反应，得到N，N1-双-酒名酸酰胺(ⅩⅢ)， 然后将化合物(ⅩⅢ)的氰基还原成氨甲基，从而得到需要的化合物。如上所述，本专利技术所用的合成方法不同于一般的方法，它既不需要保护醛基，又不需要为了形成乙醛酰亚精胺的醛基，在最后一步脱去保护基。本专利技术的方法大大缩短了生产程序，并且制得的化合物产率较高。本专利技术所用的原料便宜，可从广泛的天然化合物和合成化合物中得到。所以，本专利技术提供了一个廉价制备乙醛酰亚精胺的方法。以用本专利技术方法制备的乙醛酰亚精胺为原料，可制备15-脱氧斯柏格埃林(15-deoxySpergualin)有关化合物，此法比以前的方法更经济、更优越。根据本专利技术，将乙醛酰亚精胺(Ⅱ)和ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)缩合， 式中n为6～8的整数，结果得到15-脱氧斯柏格埃林(15-deoxySpergualin)有关化合物(ⅩⅤ) 式中n的定义同上。乙醛酰亚精胺(Ⅱ)和ω-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下面式（Ⅱ）＊＊＊（ＩＩ）所示的Ｎ－〔４－（３－氨丙基）－氨丁基〕－２，２－二羟基乙酰胺的方法，其特征在于选择氧化裂解下面通式（Ｉ）所代表的化合物中适当的碳－碳键：＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ↑［１］代表羟基或氨基，但是两个Ｒ↑［ １］不得同时为氨基，Ｒ↑［２］代表氢原子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基，所述的氧化裂解是用氧化试剂在一溶剂中进行的，裂解温度为０℃－所用溶剂的沸点，裂解时间为几分钟－几天。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梅田芳久，守口诚，中村辉也，藤井昭男，梅泽浜夫，竹内富雄，
申请(专利权)人：宝酒造株式会社，日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]