糖尿病治疗剂制造技术

本发明专利技术提供含有促生长激素释放因子受体（ＧＨＳ－Ｒ）拮抗剂作为有效成分的糖尿病预防剂或者治疗剂、以及其特征在于使用ＧＨＳ－Ｒ拮抗剂的血糖值降低方法。本发明专利技术还提供含有ＧＨＳ－Ｒ拮抗剂作为有效成分的肥胖预防剂或者治疗剂、以及含有ＧＨＳ－Ｒ拮抗剂作为有效成分的食欲抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的糖尿病预防剂或者治疗剂。进一步详细地，涉及含有促生长激素释放因子受体(GHS-R)拮抗剂作为有效成分的糖尿病预防剂或者治疗剂。另外，还涉及以使用GHS-R拮抗剂为特征的降低血糖值方法。本专利技术进一步涉及含有GHS-R拮抗剂作为有效成分的肥胖预防剂或者治疗剂，以及含有GHS-R拮抗剂作为有效成分的食欲抑制剂。
技术介绍
近年，在我国伴随着膳食生活的欧美化迎来了“饱食时代”，并且，另一方面通过以汽车为代表的机械化文明的普及，慢性的运动不足状态在国民中间广泛的蔓延开来。在这样的社会背景下，最近的糖尿病人口的增加令人惊异，据说目前的数字如果包括潜在患者在内则达到500万或600万人。糖尿病有2种类型。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))多见于儿童、年青人，该疾病是由于病毒感染等引起产生、分泌胰岛素的胰腺的郎格罕岛(胰岛)被破坏，变得完全不能分泌胰岛素，从而致糖尿病。一方面，多见于中老年人的2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))占日本人糖尿病的绝大部分(约95％)，对于有着胰岛素分泌量容易降低、易患糖尿病的体质的人来说，加上类似饮食过度、运动不足、肥胖、应激、年龄增长等妨碍胰岛素作用的诱因而出现症状。糖尿病与肥胖有着很深的关系，根据调查，非胰岛素依赖型糖尿病患者中约2/3现在为肥胖或者过去有肥胖经历。实际上，已知肥胖者的胰岛素的血糖降低作用变弱。肥胖是世界上特别在发达社会中正越来越普遍化的重要的健康问题。在美国，成人有半数以上体重过剩。Allison等在报告中称，1991年美国死亡人数的约280000人可以归因于肥胖。(Allison DB et al.，JAMA，2801530-1538，1991)。肥胖的病理生理被认为是持续摄取超过消耗的过剩营养。有显示，脂肪含量高的“西式饮食”与肥胖的危险性增加有关。体重调节的关键是食物摄入量与能量消耗的平衡，二者的对比关系引起肥胖、瘦。自明确了1994年发现的瘦素作为肥胖(机体脂肪量蓄积)信号与体重调节的根本有关以来，发现了位于瘦素下游的、很多新的与食欲调节相关的肽。特别是了解到，到那时为止被认为只能各自独立发挥功能的来自下丘脑的神经肽群，在瘦素下游各自发挥着功能，进而也在这些神经肽群相互之间密切地进行着信息交换。在这些神经肽中，作为促进食欲的物质，据了解有神经肽(NPY)、食欲素类(orexins)、胃动素(motilin)、黑色素浓缩素(melanin-concentratinghormoneMCH)、刺相关蛋白质(agouti-related proteinAGRP)。另外，作为抑制食欲的物质，已知有α-黑色素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormoneα-MSH)、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factorCRF)、可卡因和安非他明调控转录物(cocain-and amphetamine-regulated transcriptCART)、胆囊收缩素(cholesystokininCCK)等。认为这些肽与控制食欲的生理学机制相关，且对能量恒常性有影响。一方面，生长激素(GH)是从垂体前叶分泌的激素，其分泌被巧妙地控制着，受到丘脑下部的生长激素释放激素(GHRH)的刺激，并被生长激素抑制素所抑制。近年来，逐渐明确GHRH、生长激素抑制素是通过不同途径的GH分泌调节机构。该不同途径的GH分泌调节结构通过对作为具有促进GH分泌活性的合成化合物的促生长激素释放因子(growthhormone secretagogueGHS)的研究被开展起来的。GHS以不同于GHRH的途径发挥作用。即，针对GHRH激活GHRH受体而使细胞内cAMP浓度上升，GHS激活不同于GHRH受体的受体、通过细胞内IP3系使细胞内Ca2+浓度上升。作为该GHS作用的受体的GHS-R，其构造通过1996年发现的克隆法而被弄清楚。GHS-R是7次贯穿细胞膜的典型的G蛋白共轭型受体，主要存在于下丘脑、垂体。进而，因为存在与作为生物体内不存在的合成化合物的GSH相结合的受体，所以探索到与该GHS-R结合而激活的内因性配体。其结果，作为GHS-R的特异性配体，饥饿激素(Ghrelin)是从大鼠的胃精制、鉴别而来的(Kojima M.et al.，Nature，402656-660，1999)。饥饿激素是由28个氨基酸残基所组成的肽，第3位的丝氨酸残基被正辛酰化。另外，人的饥饿激素与大鼠的饥饿激素有2个氨基酸残基是不同的。下面显示大鼠以及人的饥饿激素的结构式。 化学合成的饥饿激素是纳摩尔级的，具有表达GHS-R的CHO细胞的细胞内Ca2+升高活性、在初代培养垂体细胞的生长激素释放活性。进而，即使在活体内(in vivo)也使大鼠的血液中生长激素升高。饥饿激素的mRNA在胃中显著表达，另外饥饿激素在血液中也存在。进而，GHS-R也存在于下丘脑、心脏、肺、胰腺、小肠、脂肪组织中(上述Kojima等)。另外，饥饿激素被报告具有摄食促进作用(Wren et al.，Endocrinology，141(11)4325-4328，2000)。本专利技术者等发现饥饿激素通过NPY和Y1受体显示了显著的食欲促进作用，并建议饥饿激素作为出现低营养症状的疾病的治疗剂是有作用的(PCT/JP02/00765)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，开发新型的糖尿病预防剂或者治疗剂、以及肥胖预防剂或者治疗剂。本专利技术进一步的目的在于，提供新型的血糖值降低方法、肥胖预防剂或者治疗剂、以及食欲抑制剂。本专利技术者等发现了促生长激素释放因子受体(GHS-R)拮抗剂明显降低血糖值，及显著抑制食欲，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供含有促生长激素释放因子受体(GHS-R)拮抗剂作为有效成分的糖尿病预防剂或者治疗剂。本专利技术进而提供以使用GHS-R拮抗剂为特征的血糖值降低方法。本专利技术进而提供含有GHS-R拮抗剂作为有效成分的肥胖预防剂或者治疗剂。本专利技术进而提供含有GHS-R拮抗剂作为有效成分的食欲抑制剂。本专利技术进而提供包括使用有效剂量的GHS-R拮抗剂在内的糖尿病预防方法或者治疗方法。本专利技术进而提供包括使用有效剂量的GHS-R拮抗剂在内的肥胖预防方法或者治疗方法。本专利技术进-提供包括使用有效剂量的GHS-R拮抗剂在内的食欲抑制方法。附图说明图1，A表示人饥饿激素和人胃动素的氨基酸序列的图。B表示人饥饿激素受体和人胃动素受体的氨基酸序列图。相同的氨基酸用星号表示。图2表示在饥饿激素IP给药的高脂肪饮食下对体重的效果。图3表示在饥饿激素IP给药的高脂肪饮食下对脂肪体块的效果。图4表示在饥饿激素IP给药后的WAT时的瘦素、脂粘素及抵抗素mRNA的表达(用Northern Blot进行评价)。图5表示高脂肪饮食情况下的饥饿激素mRNA的表达(用NorthernBlot进行评价)。图6表示[D-Lys-3]-GHRP-6 IP给药时对食物摄取量的效果。图7表示[D-Lys-3]-GHRP-6 ICV给药时对食物摄取量的效果。图8表示将IP给药的饥饿激素与ICV给药的[D-Lys-3]-GHRP-6同时给药时对食物摄取量的效果。图9表示[D-Lys-3]-GHRP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种糖尿病预防剂或者治疗剂，其特征在于，含有促生长激素释放因子受体（ＧＨＳ－Ｒ）拮抗剂作为有效成分。

【技术特征摘要】
JP 2002-7-5 197582/20021.一种糖尿病预防剂或者治疗剂，其特征在于，含有促生长激素释放因子受体(GHS-R)拮抗剂作为有效成分。2.根据权利要求1所述的预防剂或者治疗剂，其特征在于，GHS-R拮抗剂是饥饿激素或者饥饿激素类似物的拮抗剂。3.根据权利要求1或者2所述的预防剂或者治疗剂，其特征在于，用于末梢给药。4.一种血糖值降低方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：乾明夫，浅川明弘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]