糖尿病治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及对胰岛素抵抗性显示优异的改善作用的糖尿病治疗剂。该糖尿病治疗剂的特征在于，含有匹伐他汀类和依拉普利或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及对胰岛素抵抗性显示优异的改善作用的糖尿病治疗剂。
技术介绍
II型糖尿病是耐糖能力显示异常状态，即显示高胰岛素抵抗性的 疾病，以肥胖和过度饮食的环境因素为背景，近年有所增加，在曰本人中有740万人、在全世界有1亿5000万患者，预计在2005年达到3 亿人。所谓胰岛素抵抗性，是受到胰岛素作用的细胞对胰岛素的感受 性下降的状态。已知胰岛素抵抗性的上升，除了成为II型糖尿病的原 因以外，也与高血压症的引发和动脉硬化的进行有着密切关联。作为改善胰岛素抵抗性的代表性药剂，可以列举出噻唑烷类药剂。 已知以罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)为代表的 噻唑垸类药剂，与作为核内受体的PPARY结合而活性化(参照非专利 文献l)，具有使脂肪细胞分化的作用。但是，噻唑垸类药剂具有肝毒 性、浮肿、体重增加的副作用，在糖尿病的治疗中作为磺酰脲 (sulfonylurea)剂的辅助药剂给药。糖尿病患者大多并发其它疾病，改善胰岛素抵抗性不只是糖尿病 的课题。在高脂血症患者中，大多伴随着胰岛素抵抗性引起的高血糖， 对于这样的患者，除了改善脂质代谢异常以外，必须进行以改善胰岛 素抵抗性为目的的治疗。作为口服降血糖剂的a糖苷酶，由于胰岛素 抵抗性改善作用能够大幅度减少心肌梗塞的发病风险(参照非专利文 献2)，所以，指出其脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗的有用 性。如上所述，因为噻唑垸类药剂存在肝毒性、体重增加的副作用的 可能性，所以，在高脂血症治疗领域中希望取代它的安全并且有效的 胰岛素抵抗性改善药。作为高脂血症治疗首选的3 —羟基一3—甲基戊二酰基一CoA(HMG-CoA)还原酶抑制药之一的匹伐他汀(参照专利文献1 3)， 如非专利文献3所示，在基础和临床中报告了很强的降低血中胆固醇 的作用，另一方面，报告了II型糖尿病模型的KKAy小鼠中的耐糖能 力异常改善作用(胰岛素抵抗性改善作用)(参照非专利文献4)。另外， 同样报告了作为HMG-CoA还原酶抑制药的普伐他汀，在KKAy小鼠 中的耐糖能力异常改善作用(参照专利文献4)。但是，这些耐糖能力 异常改善作用没有显示十分有效的效果。 专利文献1:专利第2569746号公报 专利文献2:美国专利第5856336号公报 专利文献3:欧洲专利第304063号公报 专利文献4:国际公开第2004/096276号小册子 非专利文献1: J Biol Chem 270， 12953-12956， 1995 非专利文献2: Lancet， (2002)， 359:加72 非专利文献3: Cardiovasc. Drug Rev. (2003)， 21 (3)， 199-215 非专利文献4: Therapeutic Research (0289-8020) 24巻7号，Page 1329-1337 (2003.07)
技术实现思路
这样，对于伴随着由胰岛素抵抗性引起的高血糖的高脂血症患者 来说，除了脂质代谢异常的改善以外，胰岛素抵抗性的改善也变得重 要，但未知在脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗中有效的药剂。本专利技术的目的在于提供一种副作用小、对胰岛素抵抗性显示优异 的改善作用的药剂。本专利技术人鉴于上述实际情况，进行深入研究，结果，在HMG-CoA 还原酶抑制药中，例如普伐他汀与作为ACE抑制剂的马来酸依拉普利 并用的情况下，只显示与分别单独使用药剂时同等程度的耐糖能力异 常改善作用。另一方面，发现在匹伐他汀与马来酸依拉普利并用时， 其耐糖能力异常改善作用大幅度增强，不仅对于脂质代谢异常的改善, 对于胰岛素抵抗性的改善也非常有效，完成了本专利技术。报告了作为高血压治疗剂的血管收縮素转换酶(ACE)抑制剂具 有胰岛素抵抗性改善作用，例如，有关于使用马来酸依拉普利的降压作用和胰岛素抵抗性改善的关系的报告(JRAAS (2003)， 4 (2)， 119 _123)、在替莫普利的使用KKAy小鼠的糖负荷试验中的胰岛素抵抗 性改善的报告(Hypertension, 2002; 40: 329)等。但是，作为改善脂 质代谢异常、并且改善耐糖能力异常的新颖的治疗方法，还没有并用 HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的例子，尚不知道这两种药剂 的并用对糖尿病的耐糖能力异常显示怎样的并用效果，更是完全不知 道在并用匹伐他汀和马来酸依拉普利时对耐糖能力异常显示怎样的并 用效果。艮口，本专利技术提供一种糖尿病治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀 类和依拉普利或其盐。另外，本专利技术提供一种糖尿病的治疗方法，其特征在于，并用给 与匹伐他汀类和依拉普利或其盐。另外，本专利技术提供匹伐他汀类和依拉普利或其盐用于糖尿病治疗 剂制造的用途。 专利技术效果本专利技术的治疗剂具有优异的耐糖能力异常改善作用(胰岛素抵抗 性改善作用)，在糖尿病特别是II型糖尿病的治疗中非常有效。并且， 根据本专利技术，对于伴随由胰岛素抵抗性引起的高血糖的高脂血症患者， 可以进行脂质代谢异常和胰岛素抵抗性的复合治疗。附图说明图1是表示通过匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)和马来酸依拉普利 的并用给药引起的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积) 的图。图2是表示通过普伐他汀钠(记为普伐他汀)和马来酸依拉普利 的并用给药引起的血中葡萄糖浓度的AUC (葡萄糖浓度曲线下面积) 的图。具体实施例方式在本专利技术中使用的匹伐他汀类包括匹伐他汀、其盐或其内酯体， 也包括它们的水合物、与作为医药品许可的溶剂的溶剂合物。匹伐他汀类具有基于HMG-CoA还原酶抑制的胆固醇合成抑制活性，已知作 为高脂血症治疗药。作为匹伐他汀的盐，可以列举出钠盐、钾盐等碱 金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，苯乙胺盐等有机胺盐或铵盐等。 其中，作为匹伐他汀类，优选匹伐他汀的盐，特别优选钙盐、钠盐。匹伐他汀类可以采用在美国专利第5856336号、日本专利特开平1 一279866号公报中记载的方法制造。在本专利技术中使用的依拉普利是ACE抑制剂，可以作为市售品轻易 地得到。作为依拉普利的盐，只要是药学许可的盐，没有特别的限制， 例如，可以列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无 机酸盐，醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石 酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等 有机酸盐等。其中，优选马来酸盐。本专利技术是将匹伐他汀类和依拉普利或其盐组合给药的专利技术，如后 述实施例所示，在使用KKAy小鼠的评价体系中，与分别单独给与匹 伐他汀类或者依拉普利或其盐的情况相比，两种药剂的并用给药显示 显著改善耐糖能力异常的作用。KKAy小鼠是II型糖尿病模型，药剂的胰岛素抵抗性改善效果，即 耐糖能力异常改善效果，可以根据是否改善该KKAy小鼠的耐糖能力 异常来评价。因此，本专利技术的药剂对于产生耐糖能力异常的疾病，特别是n型糖尿病的治疗有效。本专利技术的治疗剂中的匹伐他汀类和依拉普利或其盐的给药形态， 可以根据患者的状态等适当选择，例如可以是散剂、颗粒剂、干浆剂、 片剂、胶囊剂、注射剂等任意一种，这些给药形态可以在匹伐他汀类 和依拉普利或其盐中配合药学许可的载体，采用从业者公知惯用的制 造方法进行制造。在配制口服固体制剂的情况下，可以加入赋形剂，根据需要加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种糖尿病治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和依拉普利或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-1-31 021817/2006;JP 2006-6-21 171250/20061.一种糖尿病治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和依拉普利或其盐。2. 如权利要求1所述的糖尿病治疗剂，其特征在于，其为改善胰岛素抵抗性的II型糖尿病治疗剂。3. 如权利要求1或2所述的糖尿病治疗剂，其特征在于，匹伐他 汀类是匹伐他汀钙。4. 如权利要求1 3中任一项所述的糖尿病治疗剂，其特征在于， 依拉普利的盐是马来酸依拉普利。5. —种糖尿病的治疗方法，其特征在于，并用给与匹伐他汀类和 依...

【专利技术属性】
技术研发人员：青木太郎，三代泽胜利，
申请(专利权)人：兴和株式会社，日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]