糖尿病治疗剂制造技术

技术编号:563286 阅读:182 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供预防或治疗糖尿病的药剂,该药剂伴随较少的副作用如体重增加、脂细胞积聚、心脏肥厚等,并且包含式(Ⅰ)所示的化合物、其盐或其前药,式中各符号如说明书中所定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用作糖尿病治疗剂的芳香族化合物。技术背景作为芳香族化合物,下了文献中记载的化合物是已知的。(l)作为疼痛等的治疗剂,专利文献1(WO2003/016254)记载了下式所示式中R'为COOH, COOR、W为烷基等)等等;A为亚烷基等;W为烷 基等;m为0, l或2; B为苯环等;Q为亚烷基-Cyc2(Cyc2为杂环等),亚 烷基-O-苯环等等;n为O, l或2; D为O-亚烷基,NHCO-亚烷基等等;及 R 为苯环,萘环等等,其具有前列腺素E2受体拮抗作用。(2)作为疼痛、糖尿病性视网膜病等的治疗剂,专利文献2(W099/47497) 记载了下式所示的化合物式中HET为5-至12-员单环或双环的芳环;R1, R和W各自独立地为 H,鹵素,低级烷基等;A为O, S(O)n等;B为-(0^18)2》-丫-((:(1118)2)9- (p 和q各自独立地为0 3); X为5-至10-员单环的芳基或杂芳基或者双环的芳 基或具有1~3个选自O、 S(O)n和N(O)m的杂原子的杂芳基,其在必要时被 R和R所取代(A和B与所述芳基或杂芳基相连,并且彼此处于邻位);Y 为O, S(O)n, NR17,化学键或-CR'^CR^-; Z为OH或NHS02R19; R口各 自独立地为H,低级烷基或Bn; R各自独立地为H, F,低级烷基等;R19 为低级烷基,低级链烯基,低级炔基,CF3, HET(Ra)4.9,低级烷基-HET(Ra)4.9的化合物:或低级炔基-HET(Ra)4-9;及Ra为H, OH,卤素,CN, N02,氨基,C,-6烷基,CL6链烯基,d-6炔基,d—6烷氧基等,其为前列腺素受体配体。(3)作为血栓症、啤喘等的治疗剂,专利文献4(EP-A-562796)记载了下式 所示的化合物教虞。(')式中X为氢原子,低级烷基或卣原子;Ri为羧基或低级烷氧基羰基;Y 为氧原子,N为0 5的整lt; Z为H.0—或R为氢原子或低级烷基;及m为O或l,其为血栓烷A2拮抗剂和白细 胞三烯拮抗剂。(4)作为用作显影液(显影剂,developing agent)的聚合物的原料,专利文 献5(US-A-2004/ 137380)记载了下式所示的化合物(5)作为炎症的治疗剂,专利文献6(美国专利第5597833号)记载了下式 所示的化合物式中A, B, D, E, G和L各自独立地为H等;R'为卣素,不高于C8 烷基,链烯基等(其可依需要被苯基等取代);112为H等;R 为OH, NR4S02R5 等;W为H等;RS为CF3,苯基等,其具有5-脂氧合酶抑制作用。(6)作为异喹啉合成的中间体,非专利文献l(Perkin Trans, 1, 275 (1985)) 记载了下式所示的化合物(7)非专利文献2(Archiv der Pharmazie, 316(6), 694-6 (1983))记载了下式 所示的化合物(8)非专利文献3(ArchPharm., 141 (1964))记载了下式所示的化合物:过氧化物酶体增殖物激活受体y (PPAR力是以甾类激素受体和曱状腺激 素受体为代表的核激素受体总科中的一员,其在脂肪细胞分化开始时表现为 诱导的表达并作为主调节剂在脂肪细胞分化中发挥重要作用。PPARy结合到 配体上,与类视黄醇X受体(RXR)形成二聚体,且该二聚体结合在核中靶基 因的响应元件上,直接控制(活化)转录效率。近年来,已经提出这样的可能性,即作为前列腺素D2代谢产物的15-脱氧-A12.14前列腺素J2是PPARy的内源性配体,而且已经澄清以噻唑烷 二酮衍生物为代表的某些胰岛素敏化剂具有PPARy配体活性,且该活性的 强度与降血糖作用或脂肪细胞分化促进作用类似[非专利文献4(Cdl, 83, 803 (1995));非专利文献5(The Journal of Biological Chemistry, 270, 12953(1995》; 非专利文献6(Journal of Medicinal Chemistry, 39, 665 (1996))]。还业已阐明1 )PPARy表达在源于人脂肪肉瘤的培养细胞中,且PPARy 配体的加入纟冬止其生长[非专利文献7(Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America, 94, 237 (1997))]; 2)以吲咪美辛和 phenoprofen为代表的非甾体抗炎药物具有PPARy配体活性[非专利文献8 (The Journal of Biological Chemistry, 272, 3406 (1997))]; 3)PPARy高度表达在 活化的巨噬细胞中,且其配体的加入导致与炎症有关的基因的转录抑制[非 专利文献9(Nature, 391, 79 (1998))]; 4)PPARy配体抑制单核细胞产生炎性细 胞因子(TNFa, IL陽1(3, IL-6)[非专利文献10(Nature, 391, 82 (199S))]等。
技术实现思路
专利技术要解决的问题需要开发预防或治疗糖尿病的药剂,该药剂伴随较少的副作用如体重增 加、脂细胞积聚、心脏肥厚等。 解决该问题的手段本专利技术人发现,下面式(I)所示的化合物具有优异的降血糖作用,并且可 用于预防或治疗糖尿病,这导致本专利技术的完成。因此,本专利技术涉及下列内容。[l]一种用于预防或治疗糖尿病的药剂,其包含下式所示的化合物或其 盐(下文中有时称作化合物(I))或者它们的前药式中环A为任选被进一步取代的芳环; Ar为任选取代的单环; R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基; R为氢原子,任选取代的烃基或任选取代的杂环基; X为主链具有1或2个原子的间隔基; Y为化学键或者主链具有1或2个原子的间隔基; W为任选取代的具有1~20个碳原子的二价烃基; Z为-CONRaS02- , -S02NRaCO- , -S02NRaCOO- , -NRaS02-, -OCONRaSOr , -OCONRaS02NRc- , -OCONRc- , -NRaCONRbS02-,-1^^02]^\:00-或-(:0服$02服£:-(m。Rb各自独立地为氬原子,任选取 代的烃基或氨基保护基,Re为氢原子,任选取代的烃基或氨基保护基,或者Re和R2与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环)。 [2]—种胰岛素壽文化剂,其包含化合物(I)或其前药。 [3]前述[1]的药剂,其中Ar为任选取代的单环芳环。 [4]下式所示的化合物或其盐,式中A, Ar, R1, R2, X, Y, W, Z如前述[l]中所定义的(条件是Ar 不为未取代的苯环),其不包括下列化合物(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉_2-基曱氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸,(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸乙酯,[4-(二乙氨基)-2-曱基苯基]氨基曱酸1-{4-曱氧基-2-[(4-乙烯基苄基)氧基] 苯基}乙酯,N-{2-[4,5-二曱氧基-2-本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种预防或治疗糖尿病的药剂,其包含下式所示的化合物或其盐或者它们的前药:***(Ⅰ)式中环A为任选被进一步取代的芳环;Ar为任选取代的单环;R↑[1]为任选取代的烃基或任选取代的杂环基;R↑[2]为氢原子,任选取代的烃基或任选取代的杂环基;X为主链具有1或2个原子的间隔基;Y为化学键或者主链具有1或2个原子的间隔基;W为任选取代的具有1~20个碳原子的二价烃基;Z为-CONR↑[a]SO↓[2]-,-SO↓[2]NR↑[a]CO-,-SO↓[2]NR↑[a]COO-,-NR↑[a]SO↓[2]-,-OCONR↑[a]SO↓[2]-,-OCONR↑[a]SO↓[2]NR↑[c]-,-OCONR↑[c]-,-NR↑[a]CONR↑[b]SO↓[2]-,-NR↑[a]SO↓[2]NR↑[b]COO-或-CONR↑[a]SO↓[2]NR↑[c]-(R↑[a]和R↑[b]各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基,R↑[c]为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基,或者R↑[c]和R↑[2]与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-8-10 232646/20051.一种预防或治疗糖尿病的药剂,其包含下式所示的化合物或其盐或者它们的前药id=icf0001 file=S2006800375523C00011.gif wi=81 he=43 top= 62 left = 66 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>式中环A为任选被进一步取代的芳环;Ar为任选取代的单环;R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基;R2为氢原子,任选取代的烃基或任选取代的杂环基;X为主链具有1或2个原子的间隔基;Y为化学键或者主链具有1或2个原子的间隔基;W为任选取代的具有1~20个碳原子的二价烃基;Z为-CONRaSO2-,-SO2NRaCO-,-SO2NRaCOO-,-NRaSO2-,-OCONRaSO2-,-OCONRaSO2NRc-,-OCONRc-,-NRaCONRbSO2-,-NRaSO2NRbCOO-或-CONRaSO2NRc-(Ra和Rb各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基,Rc为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基,或者Rc和R2与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环)。2. —种胰岛素敏化剂,其包含权利要求1的化合物或者其盐或其前药。3. 才艮据权利要求1的药剂,其中Ar为任选取代的单环芳环。4. 下式所示的化合物或其盐式中其中环A、 Ar、 R1、 R2、 X、 Y、 W、 Z如权利要求1中所定义的(条件是Ar不为未取代的苯环),该化合物不包括下列化合物(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)苄基]氧 基)苯氧基)乙酸,(4-(2-{[(4-氯苯基)磧酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)千基]氧 基}苯氧基)乙酸乙酯,[4-(二乙氨基)-2-曱基苯基]氨基曱酸1-{4-曱氧基-2-[(4-乙烯基苄基)氧基] 苯基}乙酯,N-(2-[4,S-二曱氧基-2-(2-噻吩基羰基)苯基]乙基卜N+二曱基苯磺酰胺, N-(2,2-二曱氧基乙基)->1-{3-[6-({(2,2-二曱氧基乙基)[(4-曱基苯基)磺酰 基]氨基}曱基)-2,3-二曱氧基苯氧基]-4-曱氧基苄基}-4-曱基苯磺酰胺,及 苯基氨曱酸2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙基]-4,5-二曱氧基千酯。5. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中Ar为任选取代的单环芳环。6. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中Ar为任选取代的5-或6-员单 环的芳杂环。7. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中Ar为取代的苯环。8. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中X为氧原子。9. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中Z为-CONRaS02-。10. 根据权利要求4的化合物或其盐,其中R1为(l)C,.u)烷基或C2.H)链烯基,其各自任选被1~3个选自下列的取代基所 取代C,—6烷氧基,其任选被C^烷氧基取代; 氨曱酰基,其任选被C,—6烷基单取代或二取代; 芳香性杂环基,其任选被CL6烷基取代;非芳香性杂环基,其任选被1~3个选自Cw烷基和氧代基的取代基所取C^烷氧基-羰基;羧基;羟基;來基;曱硅氧基,其任选被1 3个选自d-6烷基和Cw4芳基的取代基所取代;C-6烷基-羰氧基;Cwo环烷氧基;Cwo环烷基-d-6烷氧基;Cu6烷基磺酰基;Cw烷基-羰基;及氨石黄酰氧基;(2) Cw。环烷基;(3) <:6.14芳基;(4) C7-13芳烷基;(5) C3-k)环烷基-C卜6烷基;(6) 单环的非芳香性杂环基;或者...

【专利技术属性】
技术研发人员:阿部秀范若林健志力丸健太郎
申请(专利权)人:武田药品工业株式会社
类型:发明
国别省市:JP[日本]

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