本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其药学可接受的盐和酯，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［７］如本说明书和权利要求中所定义。这些化合物用于治疗诸如糖尿病这样的疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新噁唑衍生物、其制备方法及其用作药物的应用。本专利技术特别涉及通式(I)的化合物及其药学可接受的盐和酯类 其中R1是芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R6彼此独立为氢、羟基、低级链烯基、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此结合成环，和R3和R4共同为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3-5-、-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-和，其中R2和R6如上述所定义；R5是低级烷氧基、低级链烯基氧基、 或 R7是氢或低级烷基；R8是氢或低级烷基；R9是氢或低级烷基；R10是芳基；n是1、2或3；其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键是碳碳单键或双键。过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员，这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织中遍在表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同种型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的合并疾病(comorbidities)中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素致敏剂)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此，迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除了对葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合物(Keller和Wahli《内分泌与代谢趋向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物学》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。本专利技术的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们几乎可以同时和极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素致敏)，甘油三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝脂质分布改善)。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα和PPARγ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合征的多方面，所以预计它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。与已知化合物相比，本专利技术的化合物表现出改善的药理特性。除非应有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。在本说明书中，所用的术语″低级″指的是由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘。术语″保护基″指的是用于暂时阻断官能基的活性的基团，诸如、例如酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲硅烷基或亚胺衍生物。众所周知的保护基例如有可以用于保护氨基的叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基或二苯基亚甲基，或可以用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯类。单独或与其它基团联用的术语″烷基″指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。烷基可以被例如卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-羰基、NH2、N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)2取代。单独或与其它基团联用的术语″低级烷基″指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步以诸如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等这样的基团为典型。低级烷基可以具有上述关于术语″烷基″的取代方式。″烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。单独或与其它基团联用的术语″低级链烯基″表示含有烯键和多达8个、优选多达6个、特别优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。术语″低级链烯基氧基″指的是基团R″-O-，其中R″是低级链烯基。低级链烯基氧基的实例是丁烯氧基，特别是丁-3-烯氧基。术语″芳基″指的是苯基或萘基，优选苯基，它们可以任选被下列基团单取代或多取代、特别是单取代或二取代卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。术语″杂芳基″指的是可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳环，诸如呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语″杂芳基″进一步指的是含有两个5-或6-元环的二环芳香基，其中一个环或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如吲哚或喹啉；或部分氢化的二环芳香基，诸如，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有上述有关术语″芳基″的取代方式。优选的杂芳基例如是可以任选如上所述被取代、优选被卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基取代的噻吩基和呋喃基。术语″药学可接受的盐″包括通式(I)化合物与无机酸或有机酸形成的对活生物体而言是无毒性的盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是芳基或杂芳基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］彼此独立为氢、羟基、低级链烯基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［ ４］和Ｒ↑［６］中至少一个不是氢；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此结合联同它们所连接的碳原子一起成环，和Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］共同为－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ －、－（ＣＨ↓［２］）↓［３－５］－、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］－Ｏ－且，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［６］如上述所定义；Ｒ↑［５］是低级烷氧基、低级链烯基氧基、＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↑ ［７］是氢或低级烷基；Ｒ↑［８］是氢或低级烷基；Ｒ↑［９］是氢或低级烷基；Ｒ↑［１０］是芳基； ｎ是１、２或３；其中碳原子Ｃ↑［ａ］与碳原子Ｃ↑［ｂ］之间的键是碳碳单键或双键； 及其药学可接受的盐 和酯。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔弗雷德宾格里，马科斯伯林格，尤伟格雷瑟，汉斯希尔珀特，汉斯皮特梅尔基，马科斯迈耶，皮特莫尔，法比耶纳里克兰，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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