糖尿病治疗剂制造技术

＊＊＊ ［Ⅰ］ 本发明专利技术提供了一种糖尿病治疗剂，其包含式（Ⅰ）的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或溶剂化物：其中Ｘ为右式的基团其中，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，分别为氢原子，取代或未取代的１－５个碳原子的烷基等；Ｒ↓［６］为氢原子或氨基保护基；Ｒ↓［１］为取代或未取代的１－５个碳原子的烷基，取代或未取代的２－６个碳原子的链烯基等；Ｒ↓［２］为氢原子，取代或未取代的１－５个碳原子的烷基等；Ｒ↓［２］′为氢原子，Ｒ↓［３］为取代或未取代的１－５个碳原子的烷基等。本发明专利技术的化合物显示出优异的对高血糖的降血糖作用，但不会对正常范围或低血糖状态的血糖水平产生影响。这意味着，它不会引起严重的副作用如低血糖。因而，本发明专利技术的化合物可用作糖尿病的治疗药物，也可用作糖尿病慢性并发症的预防剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型糖尿病治疗药物。更具体地说，本专利技术涉及一种包含具有二羰基结构化合物、其前体药化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的新型糖尿病治疗药物，该药物无如低血糖等严重的副作用，仅对改善高血糖状态具有优异的药物活性。专利技术背景糖尿病是一种由于胰岛素缺乏引起的造成葡萄糖、脂质和氨基酸异常代谢的慢性疾病。未治疗时，糖尿病会表现出持久性高血糖及出现糖尿。糖尿病可分成两种类型胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病，后者大约占糖尿病患者的90％。由于丧失了胰岛素分泌功能，胰岛素依赖性糖尿病容易引起酮血症和酸中毒症，如果不进行治疗，最终会引起糖尿病昏迷。由饮食治疗或口服降血糖药无治疗效果，只能采用胰岛素进行治疗。与此相对照，对于非胰岛素依赖性糖尿病而言，胰岛素的作用比正常状态弱，对酮血症和酸中毒症的效力较弱，胰岛素对治疗并不是必须的。据认为，在患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中发现，造成高血糖的部分原因是对于葡萄糖的刺激胰岛素分泌异常及靶细胞对胰岛素耐受性增加。胰岛素的异常分泌被认为是由于胰腺β细胞感知血糖浓度及据此分泌胰岛素的作用异常，当然，其详细机理还不十分清楚。胰岛素分泌异常，不仅包括胰岛素分泌不足，而且包括早期分泌的消失及分泌延迟等，其结果是导致引起高血糖。胰岛素耐受性是指对于细胞摄取葡萄糖的能力胰岛素的作用降低。这样，胰岛素本身的异常、靶细胞中胰岛素受体的异常及细胞中信号传导系统的异常等均是原因。但是，到底是什么造成胰岛素的耐受性还有待进一步研究(治疗学，29(4),378-381(1995))。目前已有胰岛素制剂、磺酰脲类药物，双胍类药物，改善胰岛素耐受性的糖尿病治疗剂、α-葡糖苷酶抑制剂等用于治疗高血糖。胰岛素制剂用于治疗胰岛素依赖性糖尿病，可有效降低血糖水平，但是，它们仅可通过注射给药，并有可能引起低血糖。磺酰脲类药物可刺激胰腺β细胞，促进内源性胰岛素分泌，但胰岛素分泌的时间和数量均取决于给药的时间和剂量，而与血糖水平无关。因此，经常出现由于药物作用时间长造成的低血糖等副作用。此外，也会出现诸如厌食等消化系统的症状。磺酰脲类药物应禁用于有严重酮症及患有肝或肾功能疾病的患者。双胍类药物并不具有胰腺β细胞刺激作用，其单独给药时对于健康人和患有糖尿病的患者均不会引起低血糖。其作用机理据认为是基于通过厌氧性糖酵解作用增加了葡萄糖的利用性、抑制糖原生成作用、抑制葡萄糖的肠吸收等。其副作用是会发生比较严重的乳酸中毒症。改善胰岛素耐受性的药物有噻唑烷衍生物，但噻唑烷衍生物不会促进胰岛素分泌，但它能增强胰岛素的活性，可激活胰岛素受体激酶，促进葡萄糖摄取进入外周组织，并且可改善肝糖元过量生产。但是，它们也可引起消化器官疾病、水肿等副作用，并且还会造成红细胞数、血细胞比容值及血药蛋白浓度的降低，以及会使LDH值增加(新的糖尿病治疗学90-99(1994)，医药期刊公司)。另一方面，还有一些其它抑制α-葡糖苷酶的糖尿病治疗药物，这些α-葡糖苷酶抑制剂可延迟葡萄糖在消化道的消化和吸收，从而抑制餐后血糖水平增加。但是，它们同时也会引起诸如饱胀感、肠鸣、腹泻等副作用(JOSLIN′SDIABETES MELLITUS 13Th Edition 521-522)。另外，日本专利特公昭63-54321公开了一种快速且短时作用类型的口服降糖药，口服后立即显示出急剧且一过性的胰岛素分泌作用。因为其并不根据血糖水平来分泌胰岛素，因而，其作用取决于药物的给药剂量和时间，难于通过控制血糖实现药物的作用，而药物的误给则会导致低血糖的危险。此外，日本专利特开平4-128266表明，醛糖还原酶抑制剂也具有葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌刺激作用。这种抑制剂需要大量给药，并且还不能实现对血糖的控制。因而，人们仍希望找到一种即能降低血糖水平又能控制血糖水平将其保持在正常范围内的药物。用于本专利技术糖尿病药物制剂活性成分的某些化合物是已知的。但是，迄今还未发现公开出版物表明这些化合物可以象本专利技术这样作为优异的糖尿病治疗药物，况且连启发这样事情的数据一点也没有。以下，表1-8概括说明了这些已知化合物的结构式、出版物的名称及所述的主要用途。表1有关糖尿病的文献 表2已知化合物的常规用途 表3己知化合物的常规用途 表4已知化合物的常规用途 表5已知化合物的常规用途 表6已知化合物的常规用途 表7已知化合物的常规用途 表8己知化合物的常规用途 专利技术概述本专利技术的目的是提供一种药物，该药物对于高血糖病症具有降低血糖作用，并且不会引起如低血糖等副作用。本专利技术的专利技术人经过深入研究后发现了一种药物，该药物在给药后不会产生如低血糖等严重副作用，只是对高血糖产生作用，它可用作糖尿病的治疗药物及慢性糖尿病综合症的预防药物，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及糖尿病的治疗剂，其包含下述(1)-(11)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其水合物及溶剂化物，下述(12)-(28)所示的新化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物及溶剂化物，并且包括它们的活性代谢物。本专利技术还涉及下述(29)-(32)所示的药物或医药组合物以及下述(33)所示的糖尿病治疗剂。(1)一种用于糖尿病的治疗剂，是用下式(Ⅰ)表示的化合物，其前药化合物，其药学上可接受的盐，其水合物或溶剂化物 其中X为下式的基团 或-O-其中R4和R5相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，R6为氢原子或氨基保护基；R1为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一个以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的杂环基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基、在环上至少具有一个双键的5-7个碳原子的环链烯基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的二氢化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基团 R2为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、羟基、取代或未取代的芳基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基或氨基；R2和R7一起代表-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起代表单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起代表=CH-CH=CH-CH=；R3和R5选择性地一起代表 或 和R2′和R3选择性地一起代表 或 其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基或2-5个碳原子的取代或未取代的酰氧基。(2)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团 或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、芳基、任选被1-4个碳原子的烷氧基取代的2-5个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于糖尿病的治疗剂，其包含下式（Ⅰ）的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或溶剂化物：Ｒ↓［１］－＊－＊－Ｘ－＊－Ｒ↓［３］ ［Ⅰ］其中Ｘ 为下式的基团＊＊＊或－Ｏ－其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，分 别为氢原子、１－５个碳原子的取代或未取代的烷基、２－６个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、２－５个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或２－５个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，Ｒ↓［６］为氢原子或氨基保护基；Ｒ↓［１］ 为１ －５个碳原子的取代或未取代的烷基、２－６个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一个以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的杂环基、３－７个碳原子的取代或未取代的环烷基、在环上至少具有一个双键的５－７个碳原子的环链烯基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的二氢化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基团＊＊＊Ｒ↓［２］ 为氢原子、１－５个碳原子的取代或未取代的烷基、２－６个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、２－５个碳原子的取代或未取代的 酰基、羧基或２－５个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；Ｒ↓［２］′ 为氢原子；Ｒ↓［３］ 为１－５个碳原子的取代或未取代的烷基、１－４个碳原子的取代或未取代的烷氧基、羟基、取代或未取代的芳基、３－７个碳原子的取代或未取代的环烷基或氨基 ；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［７］一起代表－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［５］选择性地一起代表单键或下式的基团－ＣＨ↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－或－（ＣＨ↓［ ２］）↓［４］－；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］′、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］选择性地一起代表＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］选择性地一起代表－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－，－＊－Ｏ－ＣＨ↓ ［２］－，－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－或－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－；和Ｒ↓［２］′和Ｒ↓［３］选择性地一起代表－＊－Ｏ－，－＊－＊－Ｏ－，－＊－＊－，－＊－ＮＨ－－Ｏ－＊－，－Ｏ－＊－＊－或－ＮＨ－＊－其中 Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］相同或不同，分别为氢原子、１－５个碳原子的取代或未取代的烷基、１－４个碳原子的取代或未取代的烷氧基、２－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：新海久，小关英和，古川升，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]