本发明专利技术涉及３－甲基－４－（２－氧代丙基）－１－苯基－１Ｈ－吡唑－５（４Ｈ）－酮和／或其互变异构体在治疗和／或预防脑血管病的新用途，特别是治疗和／或预防缺血性脑血管病的新用途，特别是治疗和／或预防脑梗塞的新用途。本发明专利技术还涉及包括３－甲基－４－（２－氧代丙基）－１－苯基－１Ｈ－吡唑－５（４Ｈ）－酮和／或其互变异构体的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-妣唑-5 (4H)-酮和/或其互 变异构体在治疗和/或预防脑血管病的新用途，特别是治疗和/或预防缺血性脑血管病的 新用途，特别是治疗和/或预防脑梗塞的新用途。
技术介绍
脑血管病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原 因之一。 脑血管病(cerebrovascular disease, CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部病 变。脑卒中(stroke) —般指急性脑血管疾病。 脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血 管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括 脑血栓形成和脑栓塞)，除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以完全恢复，不留任何后 遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为 TIA，也叫作小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流人脑实质内，称 为脑出血或脑溢血。另一类是血管破裂，血液流人包绕脑周围的蛛网膜下腔，称为蛛网膜下 腔出血，医生简称SAH。 3-甲基-4-(2-氧代丙基)-l-苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，其结构式 分子式C13H14N202 ;分子量230. 26 3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H)-酮存在异构现象，它的互变异构体有3-甲基-4- (2-氧代丙基)-5-羟基-1-苯基-1H-吡唑，其结构式 及互变异构体4-(2-羟基-1-丙烯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H)-酮，4其结构式 及互变异构体4- (2-羟基-1-丙烯基)-3-甲基-5-羟基-1-苯基-1H-吡唑，其结构式 上述四种结构中，以3-甲基-4-(2-氧代丙基)-l-苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮和 3-甲基-4-(2-氧代丙基)-5-羟基-1-苯基-1H-吡唑较为常见。
技术实现思路
本专利技术通过大量的实验发现，一种具有如下结构 <formula>formula see original document page 5</formula> 的3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H)-酮在治疗和/或预防脑血管病的药物中的应用中具有明显的优势。 本专利技术还提供一种上述化合物的具有如下结构 <formula>formula see original document page 5</formula> 的互变异构体3-甲基-4-(2-氧代丙基)-5-羟基-l-苯基-lH-吡唑在治疗和 或预防脑血管病的药物中的应用。 本专利技术还提供一种上述化合物的具 如下结构<formula>formula see original document page 6</formula> 的互变异构体4-(2-羟基-1-丙烯基)_3-甲基-5-羟基_1_苯基_1H_吡唑在 治疗和/或预防脑血管病的药物中的应用。 本专利技术所述脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优选脑梗塞。 本专利技术还提供一种药物组合物，其特征在于包括3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H)-酮及药学上可接受的赋形剂或载体。 本专利技术还提供一种药物组合物，其特征在于包括3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯 基-1H-吡唑-5 (4H)-酮、3-甲基-4- (2-氧代丙基)_5_羟基-1-苯基_1H_吡唑混合的组 合物及药学上可接受的赋形剂或载体。 本专利技术还提供一种药物组合物，其特征在于包括3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯 基-1H-吡唑-5 (4H)-酮、3-甲基-4- (2-氧代丙基)_5_羟基-1-苯基_1H_吡唑、4_ (2-羟 基-1-丙烯基)_3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)_酮、4-(2-羟基-1-丙烯基)_3_甲 基_5-羟基-1-苯基-1H-吡唑混合的组合物及药学上可接受的赋形剂或载体。 本专利技术研究发现，3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H) _酮和/或 其互变异构体能改善大鼠神经缺陷症状，縮小梗死面积，降低脑含水量，减轻脑损伤程度。 特别是与上市药品依达拉奉相比，在减小梗塞面积，减轻脑损伤、降低脑含水量方面具有一 定改善的趋势。且对神经缺陷症状的改善与依达拉奉相当。具体实施例方式下属实施例举例说明本专利技术，并不用于限制本专利技术。为方便起见，以XS130指代 3-甲基-4- (2-氧代丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5 (4H)-酮。 实施例1 取XS130固体2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水 使之溶解并至1000ml，5ml安瓿灌装。 实施例2 1材料与方法 1. ISprague-Dawley (SD)大鼠，雄性，体重240_280g，清洁级。 1. 2药品与试剂实施例1的XS130注射液(2mg/ml)，临用前稀释至所需浓度。市售依达拉奉注射液。 1. 3方法 1. 3. 1脑缺血模型的制备采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞(Middle cerebralartery， MCA0)脑缺血再灌注模型。动物用10%水合三氯乙醛(3. 5ml/kg)麻醉 后，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，结扎并剪断颈外动脉，结扎翼腭动脉。夹闭颈 总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0. 285mm的尼龙线，进过 颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约20mm)，阻断大 脑中动脉的所有血供，用激光多普勒脑血流仪监测脑血流，右侧脑缺血2. Oh后，轻轻拔出 尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合头皮，消毒。假手术组仅分离血管，不插入尼龙线。 1. 3. 2动物分组与给药本试验观察XS130对脑缺血损伤的药效学试验，设1. 5mg/ kg(剂量组1)和0. 75mg/kg(剂量组2)2个剂量组，模型组给大鼠尾静脉注射等体积的溶 剂，假手术组给大鼠尾静脉注射等体积的溶剂，阳性药对照组以依达拉奉注射液作为阳性 对照，采用文献报道的剂量1. 5mg/kg，共5组，动物按机率均等单盲分配至各组。 1. 3. 3神经缺陷症状评价采用改良Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。 采用单盲法评价脑外伤后大鼠的神经缺陷症状。 1. 3. 4脑梗死面积和脑损伤测定动物麻醉后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑 干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-S(TC放置7min，取出后立即于 视交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于用PBS(O. 2mol/L，pH 7. 4 7. 8)新鲜配制的TTC溶液中于37t:温育90min，正常脑组织染成深红色，缺血脑组 织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水 迹，拍照，分离左右脑组织分别称重，表示为W^和Wp向左右脑组织中各加入新鲜配置的提 取液(DMSO :乙醇l : 1)15毫升，于25t:，避光温育24小时，充分提取生成的红色物质甲 月本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有如下结构＊＊＊的３－甲基－４－（２－氧代丙基）－１－苯基－１Ｈ－吡唑－５（４Ｈ）－酮在治疗和／或预防脑血管病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张浩波，刘伟，王致轩，张斐，唐峰，许向阳，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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