制备巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的方法技术

提供了一种制备巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的方法，其中Ｄ－（－）－３－乙酰基硫－２－甲基丙酸与乙二酰氯反应以生成相应的相当高纯度的酰基氯，该酰基氯在碱的存在下与左旋－脯氨酸反应以生成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的乙酰基衍生物，该衍生物水解以生成相当高纯度的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于生成实质上纯的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的方法。在翁丹蒂(Ondetti)和库什曼(Cushman)的美国专利4,046,889中揭示了由血管紧张肽转变成的酶抑制剂巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，其结构如下 其制备是通过把溶解的右旋-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸与亚硫酰氯生成它的侧链酰基氯，在碱的存在下使该酰基氯与左旋-脯氨酸反应，然后使所得的脯氨酸硫酯衍生物水解得到巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。如同在，例如，在奥哈希(Ohashi)的美国专利4,297,282、德艾意(De Heij)的美国专利4,346,045(转让给了奥塞—安德诺公司(Océ-Andeno B.V.)和伊沃(Iwao)等人的美国专利4,224,457中所揭示的那样，该起始的旋光的右旋-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸可通过用一种旋光的胺使(外)消旋-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸拆开而获得。此外，用来生产该起始的旋光的酸的羟丁酸可通过发酵制备。根据本专利技术，提供了一个用于，该方法包括下列各步使溶解的右旋-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸A 与乙二酰氯反应生成相应的酰基氯B 使酰基氯B与左旋-脯氨酸C 在一种碱的存在下反应生成脯氨酸硫酯衍生物D 并使脯氨酸硫酯衍生物D水解生成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸E 在实行上述方法中，乙二酰氯与乙酰基硫-甲基丙酸A反应生成一种酰基氯产物，该产物基本上是匀相的或是经过蒸馏的，并可以不经蒸馏地用来制备脯氨酸硫酯衍生物D。该反应可在一种对于此种丙酸A为惰性的有机溶剂的存在下进行，如二氯甲烷，或三氟三氯乙烷，或烃类溶剂，如庚烷或环己烷，以二氯甲烷为好。该反应可在存在或不存在催化量的二甲基甲酰胺的条件下进行，发现该化合物能加速这个反应。从理论上讲，二甲基甲酰胺的催化作用是由于生成了一种活性的维尔斯梅厄-型(Vilsmei er-type)中间体，该中间体随着迅速的转变生成该酰基氯。乙二酰氯与丙酸A的反应是在从约10℃至大约在所用的有机溶剂的沸点的温度范围内进行最长达六小时左右的一个时期，应用的乙二酰氯对丙酸A的摩尔比在从约2∶1至约1∶1的范围内。在该反应进行时，HCl，CO和CO2生成，并被移去或释放出去。反应进行完全后，把挥发物除去，例如，在一个旋转式的蒸发器中用真空的方法。酰基氯B与左旋-脯氨酸C的反应是在水中在一种惰性气氛下，一种碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，存在的条件下进行的，以用氢氧化钠为好，这样，该反应混合物的pH为7左右至10左右。该反应可以在约-5至约25℃的温度范围内，进行约5至15小时的时期，所用的D∶C的摩尔比在约2∶1到约1∶1的范围内。通过加入盐酸或其它强无机酸把该反应温合物的pH调节到7左右。在从约10℃加热到约25℃后，再加酸以降低pH到2.5左右。然后分离所得的脯氨酸硫酯D沉淀。水解步骤是通过用一种碱，如氢氧化钠或氢氧化钾和水来处理脯氨酸硫酯D来进行的。约10分至30分钟后，通过加入强无机酸，如盐酸，把该反应混合物酸化到pH为2左右以使其回复成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。下面的例子代表本专利技术的一个较好的实施例。除了另行指出的以外，所有温度都以摄氏度表示。实施例根据本专利技术的方法，巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的制备方法如下。A酰基氯的制备一个装有一个磁力搅拌器，一个温度计，一个回流冷凝器和一个滴液漏斗的三颈烧瓶。把D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸(162.2)克，～135毫升，1摩尔)溶于含有0.1毫升的二甲基甲酰胺的200毫升二氯甲烷中并保持在20～25℃。把乙二酰氯(139.6克，～96毫升，1.1摩尔)于25℃下在超过一小时的时间内加于该丙酸溶液。反应完全后，在一个旋转式的蒸发器内用真空的方法除去挥发物，留下以油状残留物形式的D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酰基氯粗制品。B脯氨酸硫酯的制备把左旋-脯氨酸(120.7克，1.05摩尔)溶于水中并把该溶液冷却至-3℃左右。通过加入氢氧化钠溶液使pH或为轻度碱性。把旋光的3-乙酰基硫-2-甲基丙酰基氯(180.3克，1.0摩尔)慢慢加入该溶液，同时保持碱性pH并保持温度在-3℃。添加结束后，通过加入盐酸使该混合物中和。把这一批配料加热到20℃后，加入盐酸以降低pH至2.5以下。把所得的晶体料浆冷却到5℃，然后用过滤法把该脯氨酸硫酯产物分出。C巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的制备使3.6N氢氧化钠溶液冷却到5℃并加入脯氨酸硫酯(259.6克，1摩尔)。该配料的pH大于12。然后用浓盐酸使该配料酸化。接着加入二氯甲烷和粉碎得很细的锌，同时搅拌约1小时。然后加入氢氧化钠以调节pH到2左右。使该反应混合物冷却到30℃以下。其水相和二氯甲烷相可以分开。通过蒸馏使该有机相浓缩，回收得巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。权利要求1.一种，包括使溶解的D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸与乙二酰氯反应以生成相应的D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酰基氯，使该酰基氯在一种碱的存在下与左旋-脯氨酸反应以生成一种结构式为的脯氨酸硫酯衍生物及然后使所得的脯氨酸硫酯衍生物水解以生成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。2.如权利要求1所说的方法，其特征在于乙二酰氯是以对D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸的摩尔比在约2∶1到约1∶1的范围内被应用的。3.如权利要求1所说的方法，其特征在于D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸与二乙酰氯的反应是在约10℃至所用溶剂的沸点的温度范围内进行的。4.如权利要求1所说的方法，其特征在于包括在与乙二酰氯反应之前把D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸溶于一种惰性的有机溶剂中的步骤。5.如权利要求1所说的方法，其特征在于通过用碱然后再用酸处理使该脯氨酸衍生物脱酰。6.如权利要求5所说的方法，其特征在于所说的碱是氢氧化钠。7.如权利要求1所说的方法，其特征在于该左旋-脯氨酸与酰基氯的反应的进行应用左旋-脯氨酸对酰基氯的摩尔比在约2∶1到约1∶1的范围内。全文摘要提供了一种，其中D-(-)-3-乙酰基硫-2-甲基丙酸与乙二酰氯反应以生成相应的相当高纯度的酰基氯，该酰基氯在碱的存在下与左旋-脯氨酸反应以生成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的乙酰基衍生物，该衍生物水解以生成相当高纯度的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。文档编号C07D207/06GK1034920SQ8810086公开日1989年8月23日 申请日期1988年2月11日 优先权日1988年2月11日专利技术者杰罗姆·L·蒙尼奥特, 弗兰克·索波斯, 尤金·R·谢帕柯斯基 申请人:施贵宝父子股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的方法，包括使溶解的Ｄ－（－）－３－乙酰基硫－２－甲基丙酸与乙二酰氯反应以生成相应的Ｄ－（－）－３－乙酰基硫－２－甲基丙酰基氯，使该酰基氯在一种碱的存在下与左旋－脯氨酸反应以生成一种结构式为＊＊＊的脯 氨酸硫酯衍生物及然后使所得的脯氨酸硫酯衍生物水解以生成巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗姆L蒙尼奥特，弗兰克索波斯，尤金R谢帕柯斯基，
申请(专利权)人：施贵宝父子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]