N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2,其中间体,其合成方法及其应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 由通式（Ⅰ）所示的Ｎ－取代基－４－取代苯基－５－烷基－５－取代苄基吡咯烷酮－２类化合物，具有钙拮抗活性，可应用于制备治疗脑功能障碍病药物，早老性痴呆病药物，增强学习记忆药物。其中Ｒ↑［１］是氢，取代苯甲酰基，１－５个碳原子的链状酰基。Ｒ↑［２］是氢，１－１０个碳原子的正、异构烷基。Ｘ是氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基。吡咯烷酮－２环上的４，５－二或三取代包括顺式（ＲＳ及ＳＲ）构型、反式（ＳＳ）及ＲＲ构型。合成通式（Ⅰ）及其吡咯烷酮－２的方法。通式（Ⅰ）如上。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，制备方法，以及作为药物，特别是作为钙拮抗剂，治疗脑功能障碍药物，治疗早老性痴呆病药物，增强学习记忆药物的应用，以及用于制备这些化合物的中间体。本专利技术涉及由通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，通式(I)如下 式中R1代表氢，取代苯甲酰基，1-5个碳原子的链状酰基，R2代表氢，1-10个碳原子的正，异构烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基，乙氧基；吡咯烷酮-2环上的4，5-二或三取代包括顺式(RS及SR)，反式(SS及RR)全部立体异构体。吡咯烷酮类是七十年代以来发展的增进记忆功能的药物，其代表化合物比如张均田在药学学报，21(8)636(1986)中曾提到的piracetam(脑康复或吡乙酰胺)及aniracetam(阿尼西坦或茴拉西坦)；又如刘兆平在国外医药-合成药、生化药、制剂分册，10(5)279(1989)中曾提到该类化合物临床主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆、脑血管病后遗症患者的行为和精神障碍。但徐玉贞在中国医药工业杂志，21(8)379(1990)中曾指出刘兆平的上述结论尚无明确定论。此外，该类化合物的钙拮抗活性尚未见报道。本专利技术基于目前该类药物的化学结构皆局限于无取代的吡咯环这一背景，设计并合成N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2类化合物，以期提供活性优于aniracetam的化合物。本专利技术的目的在于提供由通式(I)所示的N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，该类化合物用作为钙拮抗剂，用于治疗脑功能障碍病，治疗早老性痴呆病，增强学习记忆；本专利技术同时还在于提供合成通式(I)化合物的中间体3-取代苯基-4-烷基-4-硝基-5-取代苯基戊酸酯。 式中R代表甲基或乙基，R2代表氢，1-10个碳原子的正、异构链状烷基，X代表氢，邻、间、对位取代氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基；3，4-二或三取代包括顺式(RS及SR)，反式(SS及RR)全部异构体。本专利技术的目的还在于提供一种由低价钛还原硝基，由γ-硝基羧酸酯合成吡咯烷酮-2的方法，用此法可很容易地合成本专利技术通式(I)以及其它吡咯烷酮-2类衍生物。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方法由γ-硝基羧酸酯合成吡咯烷酮-2的方法，其特征是在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加如下所示的通式(III)的γ-硝基羧酸酯的二氯甲烷溶液到该低价钛反应液中，直接得到如下所示的通式(IV)的吡咯烷酮-2类化合物。 式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表不同或相同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基时，包括形成的各种构型异构体。在氮气保护下，四氯化钛经四氢呋喃中悬浮的锌粉还原为低价钛，滴加通式(II)(如下所示)化合物的二氯甲烷溶液，得到通式(I)(如前所示)化合物。 式中R代表甲基或乙基，R2代表氢，1-10个碳原子的正异构链状烷基，X代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基；3，4-二或三取代的化合物包括RS，SR，SS，RR构型的全部异构体。低价钛是还原硝基的有效方法，对于γ-硝基羧酸酯类化合物，用本专利技术的低价钛方法可以一步形成吡咯烷酮-2。用该法可以由中间体通式(II)来合成通式(I)化合物。 为了达到更好的效果，本专利技术优选如下技术方案以四氢呋喃作溶剂，四氯化钛在锌粉的作用下可被还原为低价钛，在氮气保护、0-5℃的温度下将四氯化钛滴加到锌粉的四氢呋喃悬浮液中，滴加完毕后在室温下继续搅拌3-4小时，或回流0.5-1小时，将混合液温度降至0-5℃，滴加通式(II)化合物的二氯甲烷溶液，反应液升温至室温，继续反应3-4小时，即生成通式(I)的化合物。反应用试剂锌粉，四氯化钛均为化学纯，不须作处理可直接使用。四氢呋喃、二氯甲烷经氢化钙干燥后蒸出即可使用，该方法的特点是由γ-硝基羧酸酯可一步生成吡咯烷酮-2，反应迅速，方法简单易行，适于扩大规模，可用于工业化生产。通式(II)的中间体可根据参考文献按下列合成路线制备 式中R代表甲基或乙基。R2代表氢，1-10个碳原子的正、异构链状烷基。X代表氢，邻、间、对位氟、氯、溴原子或甲氧基、乙氧基。(V)包括R或S构型的异构体。上述合成路线的特点是可以根据需要选择不同原料，很方便地在吡咯环上引入相应的取代基；但脂肪族硝基的还原需要较强烈的反应条件，以往的还原方法常出现副反应而使产率较低。本专利技术提供的合成方法克服了上述技术问题，使硝基在温和条件下得以还原，同时实现了由γ-硝基羧酸酯一步生成吡咯烷酮-2，以及实现了由中间体3-取代苯基-4-烷基-4-硝基-5-取代苯基-戊酸酯合成本专利技术通式(I)化合物的目的，本专利技术的合成方法反应迅速，简单易行，适于扩大规模，易于实现工业化生产目的。与应用上述合成方法合成的本专利技术通式(I)化合物相近的已知化合物有黄皮酰胺以及在专利技术专利申请公开说明书(CN 86 1 07090A)中阐述的用于全合成黄皮酰胺的新化合物。但本专利技术通式(I)化合物的三位碳原子及苄基碳原子上均无含氧取代基，并且通式(I)涉及的化合物尚无文献报导。通式(I)化合物可以实施例17至25为代表，其中间体化合物可以实施例1至16为代表。通过本专利技术的技术方法合成的通式(I)的化合物具有钙拮抗活性，如dl-trans-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2低剂量时可明显改善小鼠东茛菪碱造成的学习记忆障碍，并证实对老年猴的短时空间记忆有明显的改善作用，初步实验结果，其急性毒性(小鼠口服)的LD50＞4g/Kg。本专利技术同时提出了含有本专利技术通式(I)化合物的药物，将所述化合物转化为适宜的给药剂型，在必要时使用惰性辅助剂和赋形剂即可制成药物。同时提出了应用通式(I)化合物作为钙拮抗剂，在制备治疗脑功能障碍药物，以及在制备治疗早老性痴呆病药物中的应用。本专利技术的药物组合物可以是油膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、洗剂、悬浮剂、活性成分在水或非水稀释剂中的溶液或乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。应用本专利技术通式(I)化合物作为药物，可以采用的剂型是惯用的盖伦给药剂型，例如药膏，片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂乳剂，输入液和注射液，这些制剂按众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋形剂制得。由此制得的药物根据需要可以按局部，非肠道，口服等途径给药。用于药用组合物的稀释剂(如颗粒)，适用于形成片剂、糖衣丸、胶囊和丸剂的包括(a)填充剂，如淀粉、糖和硅酸；(b)粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(c)湿润剂，如甘油(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠(e)吸收促进剂，如季铵化合物(f)表面活性剂，如十六烷醇(g)吸附载体，如高岭土和皂粘土(h)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁和固体聚乙二醇。由本专利技术药用组合物形成的药片、糖衣丸、胶囊和药丸，能持有通常的包衣、包膜和保护性基质，它可含有遮光剂。它们可以配成这样的组成，使它们在一定时期内将活性成分仅在或优先在体内特殊部分释放。包衣、包裹和保护性基质可用如多聚物质或蜡之类制成。活性成分亦可用一种或多种上述稀释剂一起制成微胶囊包形式。上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的Ｎ－取代基－４－取代苯基－５－烷基－５－取代苄基吡咯烷酮－２，通式（Ⅰ）为： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］代表氢，取代苯甲酰基，１－５个碳原子的链状酰基，Ｒ↑［２］代表氢，１－１０个碳原子的正、异构烷基，Ｘ代表氢，邻、间、对位取代的氟、氯、溴原子以及甲氧基、乙氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝小江，杨小生，周俊，蔡景霞，徐林，胡新天，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，中国科学院昆明动物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]