本发明专利技术涉及以下通式（Ⅰ）的新的Ｎ－酰基－Ｎ′－苄基－亚烷基二氨基衍生物，其中Ａ是直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基链；Ｘ是亚甲基、氧、硫或ＮＲ↑［７］基团；Ｒ↑［１］是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚炔基链，其任选地被ＣＦ↓［３］、苯基、苯氧基或萘基取代，芳族环任选地被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［６］是氢或者直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或者与Ｒ↑［５］连接可以构成五至七元内酰胺；Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；和其药学上可接受的盐，它们具有作为钠和／或钾通道调控剂的活性，因此可用于预防、减轻和治愈各种病变，包括但不限于神经病学疾病、精神病学疾病、心血管疾病、炎性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、代谢疾病和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为发挥病理学作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以下通式I的N-酰基-N’-苄基-亚烷基二氨基衍生物 和其药学上可接受的盐，它们具有作为钠和/或钾通道调控剂的活性，因此可用于预防、减轻和治愈各种病变，包括但不限于神经病学疾病、精神病学疾病、心血管疾病、炎性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、代谢疾病和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为发挥病理学作用。
技术介绍
化学背景Malawska等描述了新的抗心律失常和抗高血压的吡咯烷-2-酮衍生物的合成(Eur.J.Med.Chem.37，2002，183-195)。生物学背景众所周知，钠通道在神经元网络中发挥重要作用，它们在细胞和细胞网络各处迅速传递电脉冲，从而协调从运动到认知的高级过程。这些通道是大的跨膜蛋白质，它们能够在不同状态之间切换，使钠离子能够选择性地渗透。对于该过程而言，需要动作电位使膜去极化，因此这些通道是电压-门控的。在过去几年中，已经对钠通道有了更深入的了解，并且开发了与它们作用相互的药物。已经清楚的是，许多作用机理未知的药物实际上通过调控钠通道电导来发挥作用，包括局部麻醉剂、I类抗心律失常剂和抗惊厥剂。已经发现神经元钠通道阻滞剂可用于治疗癫痫(苯妥英和卡马西平)、双相性精神障碍(拉莫三嗪)、预防神经变性和减轻神经性疼痛。各种使神经元兴奋性稳定的抗癫痫药对神经性疼痛是有效的(加巴喷丁)。另外，在多种炎性疼痛模型中也已经观察到钠通道表达或活性的增加，提示了钠通道在炎性疼痛中的作用。钙通道是跨膜多亚基蛋白质，其控制钙离子从细胞外液进入细胞。一般，钙通道是电压依赖性的，被称为电压敏感性钙通道(VSCC)。VSCC见于哺乳动物神经系统各处，它们调节诸如细胞兴奋性、递质释放、细胞内代谢、神经分泌活动和基因表达等各种活动。动物中所有“可兴奋的”细胞例如中枢神经系统(CNS)的神经元、外周神经细胞和包括骨骼肌、心肌和静脉与动脉平滑肌的细胞在内的肌肉细胞均具有电压依赖性钙通道。钙通道在调节细胞内钙离子水平上具有核心作用，而细胞内钙离子水平对细胞活力和功能而言是很重要的。细胞内钙离子浓度与动物的许多生命过程有关，例如神经递质释放、肌肉收缩、起博点活性和激素分泌。据信，钙通道与某些疾病状态有关。许多可用于治疗包括人在内的哺乳动物的各种心血管疾病的化合物被认为通过调控存在于心脏和/或血管平滑肌中的电压依赖性钙通道的功能来发挥它们的有益作用。对钙通道具有活性的化合物也已用于治疗疼痛。具体而言，负责神经递质调节的N-型钙通道(Cav2.2)被认为在伤害感受传递中发挥重要作用，这不仅是由于它们的组织分布，而且来自多种药理学研究的结果。这种假设已经在临床上被Zinocotide证实，Zinocotide是一种从海洋蜗牛—僧袍芋螺(Conus Magus)的毒液中得到的肽。这种肽的治疗用途的局限在于它在人中必须进行鞘内施用(BowersoxS.S.和Luther R.Toxicon，1998，36，11，1651-1658)。所有这些发现共同表明，具有钠和/或钙通道阻滞作用的化合物在预防、减轻和治愈各种病变中具有高的治疗潜能，包括神经病学疾病、精神病学疾病、心血管疾病、泌尿系疾病、代谢疾病和胃肠疾病，其中上述机理已被描述为发挥病理学作用。有很多文章和专利描述了治疗或调控多种障碍的钠通道和/或钙通道调控剂或拮抗剂，例如它们用作局部麻醉剂、抗心律失常剂、止吐剂、抗躁狂抑郁剂、治疗单相性抑郁、心血管疾病、尿失禁、腹泻、炎症、癫痫、神经变性病症、神经细胞死亡的药物、抗惊厥剂、治疗神经性疼痛、偏头痛、急性痛觉过敏与炎症、肾病、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食道痉挛、青光眼、泌尿道障碍、胃肠蠕动障碍、早产(premature labour)、肥胖的药物。以下给出了非常不完全的列表。在WO 03/057219(和其中的参考文献)中报道了广泛和充分的现有技术综述；在以下参考文献中报道了现有技术的其它选择Alzheimer，C.Adv.Exp.Med.Biol.2002，513，161-181；Vanegas，H.；Schaible，H.Pain2000，85，9-18；美国专利5,051,403；美国专利5,587,454；美国专利5,863,952；美国专利6,011,035；美国专利6,117,841；美国专利6,362,174；美国专利6,380,198；美国专利6，420,383；美国专利6,458,781；美国专利6,472,530；美国专利6,518,288；美国专利6,521,647；WO 97/10210；WO03/018561。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物， 其中A是直链或支链的C2-C8烷基链；X是亚甲基、氧、硫或NR7基团；R1是直链或支链的C1-C8烷基或C3-C8亚链烯基或C3-C8亚炔基链，其任选地被CF3、苯基、苯氧基或萘基取代，芳族环任选地被一个或多个C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基或C1-C4烷氧基取代； R2、R3独立地是氢、C1-C3烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或C1-C4烷氧基；R4、R5独立地是氢或C1-C6烷基；R6是氢或者直链或支链的C1-C8烷基，或者与R5连接可以构成五至七元内酰胺；R7是氢或C1-C6烷基；和其药学上可接受的盐，条件是如果A是-CH2CH2-，R1是-X邻-苄硫基，R2、R3和R5是氢，R6是甲基，则R4不是氢或甲基(Nation，D.A.等，J.Chem.Soc.，DaltonTransactionsInorganic Chemistry 1996，14，3001-3009)；如果A是-CH2CH2-，R1-X是4-甲氧基，R2是2-甲氧基，R3和R5是氢，R6是甲基，则R4不是氢(Saikawa，I.等，Yakugaku Zasshi 1979，99，929-935)；并且如果A是-CH2CH2-，R1-X是3-甲氧基，R2是5-甲氧基，R3和R5是氢，R6是甲基，则R4不是氢(Menage，S.等，J.Am.Chem.Soc.1998，120，13370-13382)。本专利技术也涉及其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的通式I化合物在制备具有钠和/或钙通道调控活性的药物中的用途。苯基环中任选的取代基R1-X、R2和R3可以位于任何位置。式I化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸例如乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等。本专利技术优选的化合物是这样的式I化合物，其中A是亚乙基或亚丙基，X是氧、亚甲基、NH或NCH3，R1是C1-C8烷基链，其任选地被CF3、苯基或苯氧基取代，其中R1中的芳族环任选地被一个或两个甲氧基、氟或氯或者三氟甲基取代，R2和R3是氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴，R4和R5是氢或甲基，R6是甲基或乙基，或者与R5连接可以构成五或六元内酰胺。本专利技术的具体化合物的实例有N-2-(4-丁氧基-苄基氨基)-乙基-乙酰胺；N-2--乙基-乙酰胺；N-2-(4-戊氧基-苄基氨基)-乙基-乙酰胺；N-2--乙基-乙酰胺；N-2-(2-苄氧基-苄基氨基)-乙基-乙酰胺；N-本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ａ是直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基链；Ｘ是亚甲基、氧、硫或ＮＲ↑［７］基团；Ｒ↑［１］是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚链烯基或Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［８］亚炔基链，其任选地被ＣＦ↓［３］、苯基、苯氧基或萘基取代，芳族环任选地被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［３］烷基链、卤素、三氟甲基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［６］是氢或者直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或者与Ｒ↑［５］连接可以构成五至七 元内酰胺；Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；和其药学上可接受的盐，条件是如果Ａ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［１］－Ｘ是邻－苄硫基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］是氢，Ｒ↑［６］是甲基，则Ｒ↑［４ ］不是氢或甲基；如果Ａ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［１］－Ｘ是４－甲氧基，Ｒ↑［２］是２－甲氧基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］是氢，Ｒ↑［６］是甲基，则Ｒ↑［４］不是氢；和如果Ａ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［１］－ Ｘ是３－甲氧基，Ｒ↑［２］是５－甲氧基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］是氢，Ｒ↑［６］是甲基，则Ｒ↑［４］不是氢。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F塔勒尔，CM萨比多戴维，L法拉韦利，S加利亚尔迪，E科隆伯，P萨尔瓦蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。