4-吡咯烷基-苯基-苄基醚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及外消旋或对映异构纯的式（Ⅰ）的４－吡咯烷基衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药用组合物以及它们在预防和治疗疾病如由单胺氧化酶Ｂ抑制剂介导的疾病、特别是阿尔茨海默氏病或老年性痴呆中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及外消旋或对映异构纯的4-吡咯烷基衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药用组合物以及它们在预防和治疗疾病中的用途。更具体地讲，本专利技术涉及式I化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物 其中X-Y为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22和R23彼此独立地选自氢和卤素；R24为氢、卤素或甲基；R3为氢；R4为-CONHR5、-CN或-NHR6；R5为氢或(C1-C3)-烷基；和R6为-C(O)H、-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)-卤代-(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)-烷基、-C(O)-NH2或-SO2-(C1-C6)-烷基。甚至更具体地讲，本专利技术涉及式I*化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物 其中R1为卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；R3为氢；R4为-CONHR5、-CH2CN、-CN或-NHR6；R5为氢或C1-C3-烷基；R6为-CO-(C1-C6)-烷基或-SO2-(C1-C6)-烷基；和n为0、1、2或3。申请人发现通式I和I*化合物及其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物(下文称为活性化合物)是选择性单胺氧化酶B抑制剂。单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是引起内源性单胺类神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及大量胺外源物的氧化脱氨作用的黄素酶。该酶以两种形式存在MAO-A和MAO-B，这两种形式被不同的基因编码，并且在组织分布、结构和底物专一性上有所不同。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的亲合力较高；而MAO-B的天然底物为苯乙胺和酪胺。多巴胺被认为可被这两种同种型所氧化。MAO-B广泛分布于包括脑在内的各种器官中。脑MAO-B的活性随年龄的增长而增加。已经将这种增加归因于与衰老相关的神经胶质增生。另外，MAO-B活性在阿尔茨海默氏病患者的脑中显著升高，并且已经发现MAO-B活性在老年斑周围的星形胶质细胞中高度表达。在本文中，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生了具有已确定或潜在毒性的物质NH3、醛和H2O2，因而提出了将选择性MAO-B抑制剂用于治疗痴呆和帕金森氏病的理论。抑制MAO-B可引起多巴胺的酶失活减少，并因此可延长神经递质在多巴胺能神经元中的有效性。与年龄相关的退化过程和阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病还可以归因于氧化应激，所述的氧化应激由于MAO活性增加以及继而出现的由MAO-B形成的H2O2减少而引起。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和增加单胺在脑中的水平而起作用。鉴于MAO-B在上文提及的神经障碍中有所涉及，因此人们需要获得一种能够控制这种酶活性的有效和选择性的抑制剂。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如由Bentué-Ferrer等人进行了讨论。然而，由于当饮食摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险以及可能与其它药物疗法相互作用，该不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的主要缺陷是需要遵守饮食预防措施，这些不利因素与可逆性和选择性的MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂的关联较少。因此，需要有一种具有高度选择性且没有有害的副作用的MAO-B抑制剂，所述的有害副作用是具有低酶选择性的不可逆性MAO抑制剂的特征。不论所讨论的术语单独出现还是组合出现，此处使用的通用术语的下列定义均适用。必须指出的是，除非本文明确指出，说明书和所附的权利要求中所用的单数形式包括复数形式。本申请中所使用的术语“(C1-C6)-烷基”意指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等，优选含1-3个碳原子。因此，术语“(C1-C3)-烷基”意指含1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。“卤代-(C1-C6)-烷基”或“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别意指在其任意位置被一个或多个如此处所定义的卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，所述的低级烷基或低级烷氧基如此处所定义。卤代烷基的实例包括但不局限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基等。“卤代烷氧基”包括三氟甲氧基。“(C1-C6)-烷氧基”意指-O-R基团，其中R为如此处所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基等。化合物的“药学上可接受的盐”意指通常是安全、无毒且既不是生物学也不是其它方面所不希望的在药学上可接受的盐，并且该盐具有所希望的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。如果可能，可将式I化合物转化为药学上可接受的盐。应当理解的是，药学上可接受的盐也包括在本专利技术的范围内。在另一实施方案中，本专利技术提供了如下定义的式I*化合物其中R3为氢且R4选自-CONHR5、-CH2CN和-CN。特别优选的是如下定义的式I*化合物其中R4为-CONHR5且R5为氢或(C1-C3)-烷基。这类化合物的实例如下(RS)-1--2-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺；(RS)-1--2-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；(RS)-1--2-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；(RS)-1--2-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺；(RS)-2-氧代-1--吡咯烷-3-甲酰胺；和(RS)-2-氧代-1--吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺。另一组优选的式I*化合物为其中R4为-CN的化合物。此类化合物的一个实例为(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲腈。还优选如下定义的式I*化合物其中R3为氢，R4为-NHR6且R6为-CO-(C1-C6)-烷基或-SO2-(C1-C6)-烷基。这类化合物的实例为(S)-N--乙酰胺和(S)-N--甲磺酰胺。式I*化合物可以被n个选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基的R1取代，其中n意指选自0、1、2和3的整数。优选n为1或2。优选的式I*化合物为其中R1是卤素或卤代-(C1-C6)-烷基的化合物。尤其优选的是其中R1为氟、氯或三氟甲基的式I*化合物。当式I*化合物被二个或三个R1取代时，每个R1可以相同或不同。在一个实施方案中，本专利技术提供了其中-X-Y-为-CH2-O-的式I化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了其中-X-Y-为-CH2-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物。在一个实施方案中，本专利技术提供了如下定义的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基和卤代-甲氧基。在另一实施方案中，本专利技术提供了如下定义的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2为卤素如氟，例如2，4，6-三氟、2，4，5-三氟、2，3，6-三氟、2，3，4-三氟或3，4，5-三氟。在另一实施方案中，本专利技术还提供了如下定义的式I化合物其中R1.2为氢，R1和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ－Ｙ为－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１．１］和Ｒ↑［１．２］彼此独立地选自氢 、卤素、氰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基和卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基；Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］彼此独立地选自氢和卤素；　 　Ｒ↑［２４］为氢、卤素或甲基；Ｒ↑［３］为氢；Ｒ↑［４］为－ＣＯＮＨＲ↑［５］、－ＣＮ或－ＮＨＲ↑［６］；Ｒ↑［５］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基；和Ｒ↑［６］为－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］或－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S乔里顿，RM罗德里格斯萨缅托，AW托马斯，W沃斯特尔，R怀勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]