本发明专利技术涉及Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺酰基苯基）－２，５－二氢吡咯－２－酮Ｉ型结晶及其制备方法。该方法包括将任意晶型或无定型的Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺酰基苯基）－２，５－二氢吡咯－２－酮固体用极性有机溶剂或者它们的水溶液结晶得到Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺酰基苯基）－２，５－二氢吡咯－２－酮Ｉ型结晶。本发明专利技术所得到的Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺酰基苯基）－２，５－二氢吡咯－２－酮Ｉ型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。
【技术实现步骤摘要】
,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制 ...的制作方法
本专利技术涉及一种抗菌药物的结晶形态，特别是^正丙基-3-(4-甲基苯 基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5_ 二氢吡咯-2-酮I型结晶体及其制备方法。 迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型环氧合酶1 (C0X-1)和环氧合酶2 (C0X-2)。 环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺 素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；环氧合酶2为诱导型酶，它是由于例如 内毒素、细胞因子或激素等剌激细胞而生成，并可以催化产生前列腺素引起炎症。目前，公 知多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用，它们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环 氧合酶1。在长时间服用这类药物治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，环氧合 酶2的选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑制剂还会抑制激 素诱发的子宫收縮和潜在的抗癌活性，但却具有消除或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。 CN1318541A(ZL00105899. 1)公开了一种含有磺酰基的3， 4-二苯基2， 5-二氢妣咯_2-酮类衍生物，该衍生物具有较好的C0X-2选择性抑制作用。该化合物的结构如下 <formula>formula see original document page 3</formula> 经研究发现，其中的化合物'、-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮"具有最好的效果，该化合物为白色固体粉末，上述文献尽管给出了该化合物的一般制备方法，但并没有给出该化合物的精制方法和晶型结构。 本领域技术人员知道，药用的活性化合物的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。 一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其他缺陷，比如产物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等。因此，我们需要改善上述产物的各方面性质，进一步地研究，找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型，很有必要。
技术实现思路
本专利技术公开了一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2， 5_ 二氢吡咯-2-酮的结晶形态，本专利技术的目的是提供选择性制造N-正丙基-3-(4_甲基
技术介绍
苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的稳定晶型的方法，力求使用低毒 性溶剂，得到纯度高、溶剂残留低的稳定晶型。本专利技术人为了解决上述问题，对N-正丙 基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶晶型和制备方法 进行了进一步的研究。 我们考察了 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡 咯-2-酮在不同结晶条件下得到的一系列产物，对结晶产物进行了晶型研究，寻找并发现 了 "，5- 二氢吡咯_2_酮"的热稳 定性最强的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶在DSC图谱中184t:有熔融 吸热峰。该I型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2 e角 度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6. 74(13. 10) 、9. 22(9. 58)、 10. 46、 (8. 45) 、14. 70(6. 02) 、15. 52(5. 70) 、17. 44(5. 08) 、19. 12(4. 64) 、20. 30(4. 37)、 21.88(4. 06) 、23. 68(3. 75) 、25. 22(3. 53)和27. 54(3. 24)有特征峰。 本专利技术制备1型结晶的方法中，可作为原料使用的^正丙基-3-(4_甲基苯 基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮的种类没有特别限定，可以使用任意晶型 的结晶或无定型固体。本专利技术的I型晶型的制备方法为 在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小于3的、同时能够挥发并可用作结晶 溶剂的醇类，酮类等极性有机溶剂，或它们的混合物及其水溶液；更优选为乙醇或甲醇或 它们的混合物，或它们与水的混合物作为^正丙基-3-(4_甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯 基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上 有机溶剂的混合溶剂，或者极性有机溶剂的水溶液。极性有机溶剂与水两者的比例没有特别限制，可以是任意的，一般限定在20 : 80至ioo : o，极性有机溶剂的比例如果过低，可能会导致较大幅度地增加结晶溶剂的体积，而当水的比例为0时，实际上指的就是纯的有 机溶剂或混合有机溶剂。 具体的，本专利技术提供的制备^正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5- 二氢吡咯-2-酮I型结晶的方法包括以下步骤 (1)将，5-二氢吡咯-2-酮加热溶解于适量的有机溶剂或其水溶液中，放置析晶； (2)过滤，洗涤；进行干燥，优选于60 IO(TC真空干燥。 在步骤(1)所用的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。 进一步地，在步骤(1)中所用的极性有机溶剂优选乙醇、异丙醇或丙酮，最优选乙醇。 重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原 料^正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮在有机溶剂 和水的混合物中加热溶解后慢慢冷却析晶，然后滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率 地结晶，也可以先用有机溶剂加热溶解，然后添加适量的水，冷却析晶；所滤取的结晶体通 常在减压下，在40 IO(TC左右，优选60 8(TC的加热条件下进行干燥，就能达到去除重 结晶溶剂的效果。 通过测熔点、差示扫描热分析(DSC)、以及X-衍射图谱测定，专利技术者对得到的N-正 丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮结晶体进行了晶型研 允。 按照本专利技术的方法制造的N-正丙基-3- (4-甲基苯基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5_ 二氢吡咯-2-酮结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医 药产品残留溶剂的限量要求，因而本专利技术的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。 本专利技术制备的^正丙基-3-(4_甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡 咯-2-酮I型结晶具有良好的晶型稳定性，产品质量可控，便于生产、运输和储存。经试验 表明，新晶型的N-正丙基-3- (4-甲基苯基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮 可在常温条件下保持3年以上晶型不改变，药物含量不降低，完全符合制药的要求。附图说明 图l N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶的x-射线粉末衍射图谱。 图2 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶的DSC谱图。具体实施例方式以下将结合实施例更详细地解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技 术方案，并非限定本专利技术的实质和范围本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺酰基苯基）－２，５－二氢吡咯－２－酮Ⅰ型结晶，其特征在于使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，得到以２θ角度和晶面间距（ｄ值）表示的Ｘ－射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图１所示的Ｘ－射线粉末衍射图谱，其中在６．７４（１３．１０）、９．２２（９．５８）、１０．４６、（８．４５）、１４．７０（６．０２）、１５．５２（５．７０）、１７．４４（５．０８）、１９．１２（４．６４）、２０．３０（４．３７）、２１．８８（４．０６）、２３．６８（３．７５）、２５．２２（３．５３）和２７．５４（３．２４）有特征峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，陈永江，刘全文，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。