2-哌嗪酮化合物及它们的制备和使用制造技术

具有上述通式的化合物，它们的盐和包括这些化合物用于抑制细胞粘连的试剂。式中各基团的定义详见说明书。新化合物和成药制剂用于控制或抑制细胞粘连，对预防和治疗各类疾病是有效的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关新的2-哌嗪酮化合物及其盐以及可用于抑制动物细胞粘连的含有这些化合物作为其有效成分的药剂。本专利技术也涉及生产所述的2-哌嗪酮化合物的方法。现已知道参与动物细胞外基质粘连的因子有fibronectin，vitronectin Osteopontin，胶原，thrombospondin，血纤蛋白和冯。维纳布兰德因子。这些蛋白质包括作为细胞识别部位的-Arg-Gly-Asp-。这个三肽可被受体系统中至少一个成员，intogrin，识别，这些受体是带有两个跨膜亚单位的杂二聚蛋白质。(E。Ruos-Cakti and M。D。Pierschbacher，Science 238，491(1978))。识别-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的与结构有关的受体，integrins，已知在细胞外表面糖蛋白，血小板的GPⅡb/Ⅲa，内皮细胞、白细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒性白细胞上表达。为抑制细胞内粘连因子的键合，具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的化合物将与细胞内粘连因子相竟争，键合于同一部位。至于这种细胞内粘连因子，例如，H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-oH则是已知的。当血管受损，血小板将被活化，例如引起纤维蛋白原键合到血小板的内皮胶原活化引成血栓，亦即血小板凝聚。由于诸如凝血酵素，肾上腺素，腺苷二磷酸(ADP)或胶原这些物质引起血小板凝聚，抑制细胞粘连物质能抑制血小板的凝聚。此外，抑制细胞粘连的物质亦可用作抑制肿瘤细胞转移的药物。(固定粘连抑制的部位正是肿瘤细胞转移的部位)。具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的线状或环状肽是已知的细胞粘连抑制物质，见生物化学杂志(J。Biological Chemistry)262，17294(1987)和欧州专利申请号89910207。这些肽衍生物的活性是不能令人满意的;它们的口服吸收能力也是不能令人满意的。因为这些肽衍生物被下述的酶所水解氨基肽酶，羧基肽酶，或各种内肽酶如丝氨酸蛋白酶;它们在含有酶的溶液中或在活体中的稳定性也是不能令人满意的。因此，这些肽衍生物在临床的使用，有许多问题需要解决。本专利技术所述及的新2-哌嗪酮化合物则没有上述的诸多问题。本专利技术也涉及以上述衍生物作为活性成分的抑制细胞粘连的药物。更进一步说明，本专利技术述及的化合物具有下列通式(Ⅰ) 式中G为一个脒基或一个可被任意取代的环状氨基;D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链。R1为氢，苄基或低级烷基;R2和R3分别是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所剩下的残基;或R1和R2可以通过连接相邻的N和C的形成的五元环和六元环;X为氢或可任意取代的低级烷基;Z为一能生成阴离子的基团或在活体中能转变为阴离子的基团，或在生理上能被接收的盐。其中，特别是具有下述通式的化合物 D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链，R1为氢，苄基或低级烷基，R2和R3为从一个α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后剩下的残基;X为氢或一个可任意取代的低级烷基，取代基可考虑为(1)任意酯化了的或酰胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羟基;Z为任意酯化了的或酰胺化了的羧基或其盐和含有上述化合物中的某个化合物用作抑制细胞粘连的试剂。而且，本专利技术还提供了通式Ⅰ或它们的盐的新的化合物的制备方法。可以被取代的任意环氨基的例子(式中用G来代表，包括酰基伯氨基或被C1-4＊烷基取代或带有一个具有生理作用的保护基的酰基或环状的仲氨基或叔氨基。具有生理作用的氨基保护基包括低级烷酰基(C2-5)如乙酰基，丙酰基和丁酰基;任意取代的苯甲酰基，如苯甲酰基和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基;来自α-氨基酸的酰基，如L-丙氨酰基，L-苯丙氨酰基和L-亮氨酰基，亦即是α-氨基酸去掉羧基中的OH后形成的残基;低级烷氧基羰基(C2-5)，如甲氧基羰基和乙氧基羰基，任何取代的苯氧基羰基，任何取代的C8-14芳烷氧基如苄氧基羰基和对一甲氧基苄氧基羰基。在通式(Ⅰ)中，G为一个环状仲氨基如下所示 或下面所示的叔氨基 在任何取代的脒基中，最好选用的取代基包括C1-4烷基。特别选用的G基团是本取代的脒基和未取代的氨基。正如上述通式Ⅰ中D所代表的是通过任何一个五元环和六元环，和(或)杂原子键合的2到6个原子链间隔基中的杂原子包括氮，氧和硫原子。五元环，六元环可以是一个碳环，也可以是从氮，氧、硫原子中选择1-4个杂原子所组成的杂环，它们可以是一个饱和环，也可以是一个不饱和环，如苯环。这些五元环，六元环的例子由下述所示 上述所示的五元环，六元环最好选用那些並不键合在环的相邻位置上的那些环。当选用了按环计算相互处于第二、第三位置上的那些上述五元环，六元环时，那些无论是饱和的还是不饱和的通常被认为是2-3个原子链，D本身最好选用2-6原子链的基团。由D所示的间隔基如存在杂原子，那最好选用氮原子。更为详细地说，最好选用-NH基团使D键合到相邻的G(如脒基)上。上述的五元环，六元环可以通过-NH基或通过一个亚甲基链直接键合在相邻的G(如脒基)上。上述D中的五元环，六元环可以通过一个亚甲基链或通过杂原子直接键合在相邻的羰基上。D中的亚甲基链可以被下式所代表的基团所取代。 式中R0为氢原子或取代苯基所取代的低级烷基;R4为取代苯基所取代的低级烷基，取代苯基或苄氧基。这样作为D所代表的典型基团可由下列通式所表示式中，h，i分别是0或1，m和k分别是0，1或2;A为一五元环或六元环，特别是环己基;苯基，哌啶基或由下述所确定的基团 (以后称此式为D′)，特别是选用A为五元环或六元环(以后称A1)。最好选用n为0或1，m为0或1和k为0;在A1所代表的五元环或六元环中，最好选用苯环和环己基，而苯环则是特别优先选用。在上述的通式(1)中，由下式所代表的基团 (式中的R0，R4和m与前文所定义的一样)系来自精氨酸或高精氨酸的取代基。D最好选用由下式所代表的基团 式中R0，R4和R1和X所代表的任意取代的低级烷基以及G所代表的取代的脒基和取代的氨基，作为上述取代基团中取代基的低级烷基，它们包括C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基或仲丁基。由X所代表的取代低级烷基的取代基的例子包括酯化了的或酰胺化了的羧基，取代苯基，五元或六元杂环基和羟基。由R0R4或X所代表的由任何取代苯基取代的低级烷基和由R4所代表的任意取代的苯基，它们取代苯基上的取代基的例子包括低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基);低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基);卤原子(如氯、氟、溴)和羟基。作为X所代表的任意取代的低级烷基，其中作为取代基的5-6元环，只要它们是包括1-4个杂原子(如氮、硫和氧原子)的五元或六元环。那么它的环可以是饱和的或不饱和的。优先选用的例子是苯环，吡啶环，咪唑环，噻吩环，四氮唑环和噁二唑环。由R2和R3所代表的基团，只要它是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所形成的残基即可本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所代表的一个化合物或一生理上可接受的盐。＊＊＊式中Ｇ是一个脒基或被取代的任选的环氨基基团；Ｄ为一任选的具有２－６个原子链的间隔基，它通过一杂原子和／或一个５－６元环任意连结，其条件是，根据它的连结位置，５－６元环是被当作为２～３个原子链；Ｒ↓［１］是氢，苄基或一个低级烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别是从α－氨基酸去掉－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）ＣＯＯＨ后生成的残基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可连结相邻的氮原子和碳原子所形成的五元环和六元环；Ｘ是氢或任意取代的低级烷基；Ｚ是一个能生成阴离子的基团或在活体内能转变为阴离子的基团；。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杉原弘贞，寺下善一，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]