2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用。其结构如式1所示，其中：R为甲基或烯丙基；Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等。本发明专利技术公开了一类易溶的、具有抗肿瘤活性和的抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物的合成方法，该方法流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，此方法可以大大拓展其应用前景。

【技术实现步骤摘要】
2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用
：本专利技术属于药物小分子制备领域，具体涉及一类易溶、具有抗肿瘤与抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
：2.5-二酮哌嗪是由两分子甘氨酸通过自身环合而形成的一类有机小分子，由于这种小分子中存在两对羰基氧(C＝O)和两对酰胺氢(N-H)，因而分子间容易形成氢键，进而通过π-π堆积作用而形成一种白色的晶体(式2)，这种晶体结构难溶解任何常见的溶剂中，因而其利用价值不大。但在其1、3、4、6位置有取代基的衍生物则常见于许多天然产物中，并且具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗污损生物附着等广泛的生物活性。如具有咪唑基团的天然产物Phenylahistin和aurantiamine等具有较强的抑制肿瘤细胞活性，以它们为先导物修饰的化合物如Plinabulin具有更强活性的抗肿瘤活性，目前其三期临床已接近结束，而用苯甲酰基修饰的Plinabulin衍生物则具有更强的抑制癌细胞生长活性(IC50＝0.5nM)。对这些衍生物的作用机制研究表明，这类化合物是一类微管蛋白抑制剂，其通过抑制微管蛋白聚集而抑制血管的生成，从而使癌细胞的营养供应受阻，引起细胞的凋亡而达到抑制癌细胞生长的目标。这类N原子未保护的化合物的合成一般经多步进行，合成过程麻烦，但其更大的缺陷在于这类化合物的脂溶性非常差，除含有咪唑的衍生物能溶解在DMSO、DMF及DCM和MeOH的混合溶剂中外，其它芳香基团的化合物不溶解在任何常规溶剂中，脂溶性非常差，因而严重影响其生物利用度。因此合成脂溶性好、具有良好的抗肿瘤与抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物非常重要，且具有广泛的应用前景和市场价值。
技术实现思路
：本专利技术的第一个目的是提供一种脂溶性好、具有良好的抗肿瘤与抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物。本专利技术的2,5-二酮哌嗪衍生物，其特征在于，其结构式如式1所示：其中：R为甲基或烯丙基；Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等。Ar1与Ar2可以相同，也可以不同。本专利技术的第二个目的是提供一种上述脂溶性好、具有良好的抗肿瘤与抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物的一锅法合成的制备方法，其合成过程如下：其合成步骤如下：将双乙酰甘氨酸酐Ar、卤代烃和碱置于二甲基甲酰胺(DMF)中，经反应得到2,5-二酮哌嗪衍生物；所述的卤代烃为溴丙烯或碘甲烷，所述的碱为NaOH或Cs2CO3；所述的Ar为其中Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，或，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等基团中的一种；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等基团中的一种。所述的反应，其反应条件优选为：室温搅拌3～24h或60°加热24h，待反应完成后，倒入到水中，质量百分数10％盐酸调pH值至4～5，乙酸乙酯萃取，干燥，最后柱层析，得到2,5-二酮哌嗪衍生物。优选，所述的双乙酰甘氨酸酐的物质的量(mol)分别与的物质的量之比都为1.0:1.0～1.15，与卤代烃的物质的量之比为1:1.5～1.8，与碱的物质的量之比为1:2.0～3.0。本专利技术的第三个目的是提供上述2,5-二酮哌嗪衍生物在制备抗肿瘤药物或抗污损生物附着药物中的应用。优选，所述的化合物8：化合物11：或化合物14：在制备抗污损生物附着药物中的应用。进一步优选，所述的抗污损生物附着药物为抗藤壶或抗草台虫附着药物。本专利技术公开了一类易溶的、具有抗肿瘤活性和的抗污损生物附着活性的2,5-二酮哌嗪衍生物的合成方法，该方法流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，此方法可以大大拓展其应用前景。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：化合物1的合成将双乙酰甘氨酸酐100.0mg(0.51mmol,1.0eq.)、苯甲醛130.0μL(1.28mmol，2.5eq.)、碘甲烷57.2μL(0.92mmol,1.8eq.)、Cs2CO3500.0mg(1.53mmol，3.0eq.)及3.0mL二甲基甲酰胺(DMF)中60°搅拌24h，待完成后冷却至室温，加水加稀盐酸调pH值至4～5，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析得82mg无色油状物，室温放置数天后变为淡黄色固体(化合物1)，产率：53％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝5Hz,2H),8.09(s,1H),7.46～7.31(m,9H),6.60(s,1H),4.07(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:160.46,154.50,135.38,133.51,132.15,131.80,129.80,129.34,128.85,128.77,128.69,124.63,111.17,100.31,54.92；MS-ESIm/z:305.2[M+H]+。实施例2：化合物2的合成将双乙酰甘氨酸酐100.0mg(0.51mmol,1.0eq.)、苯甲醛106.0μL(1.02mmol，2.0eq.)、溴丙烯64.7μL(0.77mmol,1.5eq.)、Cs2CO3500.0mg(1.53mmol，3.0eq.)及3.0mLDMF中60°搅拌24h，待完成后冷却至室温，加水加稀盐酸调pH值至4～5，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析得99mg淡黄色固体(化合物2)，产率：59％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.20(s,1H),8.09(d,J＝10Hz,2H),7.46～7.33(m,9H),7.31(s,1H),6.65(s,1H),6.21～6.13(m,1H),5.50(d,J＝20Hz,1H),5.37(d,J＝20Hz,1H),4.96(d,J＝20Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ:160.49,153.63,135.34,133.48,132.69,132.07,131.74,130.44,129.78,129.36,128.98,128.79,128.73,128.68,124.63,118.90,111.38,68.23；MS-ESIm/z:331.2[M+H]+。实施例3：化合物3的合成用邻甲基苯甲醛替换苯甲醛，合成方法同实施例2，得95mg淡黄色固体(化合物3)，产率：52％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.41(t,J＝5.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),7.32～7.22(m,7H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.15～6.08(m,1H),5.45(d,J＝20Hz,1H),5.33(d,J＝20Hz,1H),4.91(d,J＝5Hz,2H),2.47本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,5‑二酮哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：其合成步骤如下：将双乙酰甘氨酸酐Ar、卤代烃和碱置于二甲基甲酰胺中，经反应得到2,5‑二酮哌嗪衍生物；所述的卤代烃为溴丙烯或碘甲烷，所述的碱为NaOH或Cs2CO3；所述的Ar为和其中Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，或，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等基团中的一种；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基等基团中的一种；所述的2,5‑二酮哌嗪衍生物的结构式如式1所示：其中：R为甲基或烯丙基；Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对 溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基。

【技术特征摘要】
1.一种2,5-二酮哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：其合成步骤如下：将双乙酰甘氨酸酐Ar、卤代烃和碱置于二甲基甲酰胺中，经反应得到2,5-二酮哌嗪衍生物；所述的卤代烃为溴丙烯或碘甲烷，所述的碱为NaOH或Cs2CO3；所述的Ar为其中Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，或，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基基团中的一种；Ar2为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对三氟甲基苯基，或，邻或间二氯苯基基团中的一种；所述的2,5-二酮哌嗪衍生物的结构式如式1所示：其中：R为甲基或烯丙基；Ar1为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖升荣，刘永宏，李晋昇，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44