用于药物输送的二酮哌嗪盐制造技术

本发明专利技术提供了用于药物输送的二酮哌嗪盐。在本发明专利技术的一个实施方式中，提供了一种治疗组合物，所述组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐和生物活性试剂：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；其中，所述药学上可接受盐是干燥固体；且其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐；并且其中，所述生物活性试剂包括肽或蛋白质。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2005年08月23日，国家申请号为200580028435.6，专利技术名称为“用于药物输送的二酮哌嗪盐、二酮吗啉盐或二酮二氧杂环己烷盐”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年8月23日递交的美国临时专利申请60/603,761的优先权。
本专利技术一般属于与小分子和大分子药物相关的药物输送领域。更具体地，本专利技术涉及2，5-二酮哌嗪盐、它们在形成包括治疗剂、预防剂和诊断剂的药物中的用途、用于药物输送的稳定试剂和系统。
技术介绍
药物输送在药学领域中是一项具有持久挑战性的工作，特别是当药物在服药患者体内的场所不稳定和/或难以被吸收时。一类这种药物包括2，5-二酮哌嗪，该化合物由以下所示的通式1的化合物来表示，其中，E＝N。已经表明这些2，5-二酮哌嗪可用在药物释放中，特别是那些带有酸性R基团的2，5-二酮哌嗪(参见例如，标题为“Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的US专利5,352,461，标题为“Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的5,503,852，标题为“Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”的6,071,497和标题为“Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”的6,331,318，上述文献通过引用全文插入此处，尤其是以上文献关于二酮哌嗪和二酮哌嗪作为媒介的药物输送系统的教导)。二酮哌嗪可以形成混入药物的颗粒或形成药物可以吸附到其上的颗粒。药物和二酮哌嗪的组合可以使药物稳定性改善。这些颗粒可以通过各种给药途径来给予。作为干粉，这些颗粒可以根据颗粒尺寸通过吸入输送到呼吸系统的特定区域。另外，可以将颗粒制得足够小用于混入静脉悬浮液剂型中。还可以采用混入悬浮液、药片或胶囊中的颗粒；或采用溶在适当溶剂中的颗粒进行口服输送。这些二酮哌嗪也可以促进缔合药物的吸收。虽然如此，但是当二酮哌嗪是二酸或是以二酸形式存在时仍会出现很多困难，因为这些二酸在非碱性pH下(即，中性或酸性pH)溶解受限。还出现另一个难点，原因是这些二酸二酮哌嗪可以与一些药物形成不利的缔合。因此，需要一种二酮哌嗪组合物，该组合物在中性和/或酸性pH下具有高溶解度，并且需要一种以上组合物在制造治疗组合物中的使用方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种改善的药物释放系统，所述药物释放系统包括杂环化合物的羧酸盐以及一种或更多种药物的组合。在本专利技术的一个实施方式中，杂环化合物形成混合有待释放药物的微粒。这些微粒包括微胶囊，该微胶囊具有仅由杂环化合物构成的外壳或具有由杂环化合物与一种或更多种药物组合构成的外壳。本专利技术的杂环化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮吗啉和二酮二氧杂环己烷和它们的取代类似物。本专利技术的杂环组分包括带有相对杂原子(opposing heteroatom)和未成键电子对的刚性六元环。具体优选的实施方式包括，但不限于，3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的衍生物，例如，3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(马来酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(柠康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富马酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪(此后被称为“富马酰基二酮哌嗪”或“FDKP”)。另外，前述化合物的不对称衍生物也是本专利技术考虑的。然而，此处应特别注意到，2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪和2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐(以下进一步限定)被认为不包括在本专利技术的范围内，并且同样因此特别要求放弃被保护。可用在本专利技术的药物释放系统中的典型药物包括，但不限于，胰岛素和其它荷尔蒙、肽、蛋白质、多糖(例如肝磷脂)、核酸(例如，质粒、低聚核苷酸、反意或siRNA)、脂类和脂多糖、抗凝血剂、细胞毒素试剂、抗原和抗体以及具有生物活性的有机分子，例如，抗生素、消炎试剂、抗病毒试剂、血管活性和神经活性试剂中的一些。在本专利技术的一个实施方式中，提供了一种根据如下式1的杂环化合物的药学上可接受盐：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团，E1和E2包括N或O，所述盐还包括至少一种阳离子。在另一实施方式中，杂环化合物包括二酮哌嗪。在另一实施方式中，羧酸基团位于末端。在药学上可接受盐的另一实施方式中，R1和R2包括4-X-氨基丁基，X选自由琥珀酰、戊二酰、马来酰和富马酰组成的组。在另一实施方式中，阳离子选自由钠、钾、钙、锂、三乙胺、丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺组成的组。在本专利技术的另一实施方式中，药学上可接受盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐。在本专利技术的实施方式中，提供了一种治疗组合物，该组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐，其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N或O；所述盐还包括至少一种阳离子；该组合物还包括一种生物活性试剂。适于包括在本专利技术的组合物中的生物活性试剂包括荷尔蒙、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒素试剂、抗生素、抗病毒试剂、反意序列、抗原、抗体和其活性片段和其类似物。在一个实施方式中，生物活性试剂是胰岛素。在另一实施方式中，本专利技术的治疗组合物被配制成液体，例如，溶液或悬浮液。在另一实施方式中，本专利技术的治疗组合物是沉淀物，该沉淀物被配制成适于口服、口腔给药、直肠给药或阴道给药的固体剂型。固体剂型可以是胶囊、药片和栓剂。在一个实施方式中，本专利技术的治疗组合物是干粉，所述干粉的颗粒具有约0.5微米-10微米的直径。在该实施方式的一个方面中，干粉适于肺部给药。在本专利技术的另一实施方式中，提供了一种制备用于药物释放的固体组合物的方法，所述方法包括：制备包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶液，并将所述溶剂通过如下方法除去，所述方法选自由蒸馏、蒸发和冻干法组成的组。在一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗组合物，所述组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐和生物活性试剂：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；其中，所述药学上可接受盐是干燥固体；且其中，所述盐不是2，5‑二天冬氨酰‑3，6‑二酮哌嗪或2，5‑二谷氨酰‑3，6‑二酮哌嗪的锂盐；并且其中，所述生物活性试剂包括肽或蛋白质。

【技术特征摘要】
2004.08.23 US 60/603,7611.一种治疗组合物，所述组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上
可接受盐和生物活性试剂：
其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；
E1和E2包括N；
所述杂环化合物是二酮哌嗪；
所述盐还包括至少一种阳离子；
其中，所述药学上可接受盐是干燥固体；且
其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-
二酮哌嗪的锂盐；并且
其中，所述生物活性试剂包括肽或蛋白质。
2.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述生物活性试剂包括胰
岛素。
3.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述组合物被配制成液
体。
4.如权利要求3所述的治疗组合物，其中，所述液体是溶液或悬浮
液。
5.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述组合物包括沉淀物。
6.如权利要求5所述的治疗组合物，其中，所述沉淀物被配制成适于
口服、口腔给药、直肠给药或阴道给药的固体剂型。
7.如权利要求6所述的治疗组合物，其中，所述固体剂型选自由胶
囊、药片和栓剂组成的组。
8.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述组合物包括干粉。
9.如权利要求8所述的治疗组合物，其中，所述干粉的颗粒具有约

\t0.5微米到约10微米的直径。
10.如权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述干粉的颗粒适于肺
部输送。
11.一种制备用于药物输送的固体组合物的方法，所述方法包括：
制备包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶
液；
将所述溶剂通过选自由蒸馏、蒸发、喷雾干燥和冻干法组成的组的方
法除去；
其中，所述杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构：
其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；
E1和E2包括N；
所述杂环化合物是二酮哌嗪；
所述盐还包括至少一种阳离子；
其中，所述药学上可接受盐是干燥固体；且
其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-
二酮哌嗪的锂盐；并且
其中，所述生物活性试剂包括肽或蛋白质。
12.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括将所述固体微粉化以
形成干粉的步骤。
13.一种制备用于药物输送的干粉的方法，所述方法包括；
制备包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶
液，其中所述生物活性试剂包含肽或蛋白质，并且其中所述药学上可接受
盐是干燥固体；
由包含生物活性试剂和所述杂环化合物的药学上可接受盐的溶液通过
选自由蒸馏、蒸发、喷雾干燥和冻干法组成的组的方法形成干粉；
其中，在给予生物体系后所述生物活性试剂从所述干粉释放；和
其中，所述杂环化合物的药学上可接受盐具有式1的结构
其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；
E1和E2包括N；
所述杂环化合物是二酮哌嗪；
所述盐还包括至少一种阳离子，
其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-
二酮哌嗪的锂盐。
14.一种用于输送生物活性试剂的组合物，所述生物活性试剂包括肽
或蛋白质，其中，所述组合物包括杂环化合物的药学上可接受盐和生物活
性试剂，以干粉形式，使得在给予生物体系后所述干粉释放所述生物活性
试剂，并且所述杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构：
其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；
E1和E2包括N；
所述杂环化合物是二酮哌嗪；且
所述盐还包括至少一种阳离子，
其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-
二酮哌嗪的锂盐。
15.如权利要求1或14的组合物，其中所述组合物是通过喷雾干燥形
成的。
16.如权利要求13所述的方法或者权利要求14所述的组合物，其
中，所述干粉的颗粒适于肺部输送。
17.如权利要求13所述的方法或者权利要求14所述的组合物，其
中，所述干粉的颗粒具有小于2的粗糙度。
18.一种用于药物输送的微粒系统，所述系统包括：杂环化合物的药
学上可接受盐和生物活性试剂的组合物，所述生物活性试剂包括肽或蛋白
质，其中，在给予生物体系后所述组合物释放生物活性试剂，并且所述杂
环化合物具有根据式1的结构：
其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；
E1和E2包括N；
所述杂环化合物是二酮哌嗪；且
所述盐还包括至少一种阳离子，
其中，所述药学上可接受盐是干燥固体，
其中，所述盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-<...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚·勒龙贝，戴斯达蒂·莫耶谢尔曼，布赖恩·R·威尔逊，
申请(专利权)人：曼金德公司，
类型：发明
国别省市：美国;US