取代的哌嗪酮及其治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］如权利要求１所定义。所述化合物用作抗血栓形成的治疗剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的作为血纤维蛋白原与GpⅡb/Ⅲa血小板受体结合的抑制剂并且可以作为抗凝血剂用于治疗的化合物。在导致血栓(血凝块)形成及增长的病理学过程中，血小板聚集代表一个关键步骤，其原因在于它是这一现象加剧的根源。特别地，从开始形成血栓，尤其在动脉血液循环中，一些相互依赖的生物化学反应的作用导致可溶性血纤维蛋白原转化成不溶性血纤维蛋白丝，这种血纤维蛋白丝增加了血小板团块的体积，从而使愈来愈多的血小板首先在动脉血管损害的所在部位、然后逐渐发展到管腔中聚集。在血小板聚集的机制中，GpⅡb/Ⅲa受体活化是血小板聚集增长的根源。血纤维蛋白原，可以通过其两个二聚物结合到这些受体上，扩大血小板之间的这种结合，从而导致形成血小板团块，在动脉粥样化斑块破裂的位置形成血栓。无论血小板聚集出现在进行介入心脏病学(经腔经皮血管成形术；插入移植片固定模)、心脏手术(主动脉冠状动脉搭桥术；瓣膜手术)实践中，在急性心脏病(心肌梗塞，不稳定的心绞痛、急性冠脉综合征，等)过程中或某些脑局部出血过程中，或在会使随后的抗血栓形成的治疗复杂化的心肌局部出血过程中的哪个阶段，这种血小板聚集机制在所有动脉血栓中都特别活跃。降低或抑止血小板与破裂的动脉粥样硬化斑块接触的活性，代表一种独特的和有效的治疗血栓-尤其是动脉血栓-的方法，和一种有效的预防包括不稳定心绞痛和心肌梗塞在内的急性冠脉综合征的方法。本专利技术的目的在于提供可以用作抗血栓形成药品的新的竞争性地抑制血纤维蛋白原结合到GpⅡb/Ⅲa受体上的抑制剂。本专利技术的目的还在于提供可以口服的因而能得到延长的作用时间并可以避免出血危险的化合物。本专利技术涉及通式(Ⅰ)的化合物 (Ⅰ)其中．R1选自氢、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)基团；．R2选自氢、羟基和脒基的保护基团；．R3选自基团-NH-CO-R6，R6选自C1-C4烷氧基，C3-C7环烷氧基，苄氧基，甲氧苯基，二甲氧苯基，苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二噁烷基，和基团-NH-SO2-R7R7选自-任选地被一或多个选自卤素、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-C5烷基；-单-或二环C3-C12环烷基；-单-，二-或三环C6-C14芳基；-选自吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基和异噁唑基的杂芳基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-下式的基团 其中n=1,2或3；R7芳基或杂芳基任选地被一或多个独立地选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、硝基、二(C1-C4烷基)氨基、苯基、萘基的基团取代，杂芳基选自噻吩基、呋喃基和吡啶基，还可以选自-COOR、-CH2-COOR或-O-CH2COOR，R是C1-C4烷基，．R4和R5独立地选自氢、C1-C5烷基，或共同与氮原子形成选自哌啶基或吗啉基的基团，．桥氧基处在哌嗪的2或3位，及与药学上可接受的酸形成的加成盐。脒基的保护基团可以是乙氧羰基，苄氧基羰基，p-硝基苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。芳基的例子可以是苯基、α-萘基、β-萘基、芴基和联苯基。C1-C5烷基可以是直链或支链。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。C1-C4烷氧基类似地是直链或支链。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。卤素可以选自F、Cl、Br和I。“与药学上可接受的酸形成的加成盐”表示具有自由碱基的生物学性质，而没有不良作用的盐。这些盐尤其可以是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐；酸性金属盐如正磷酸二钠和硫酸氢钾以及与有机酸形成的盐。式Ⅰ的化合物可以通过以下方法制备a)下式的酸 (Ⅱ)其中Z是以下基团的前体基团 与下式的胺反应 (Ⅲ)产生下式的化合物 (Ⅳ)及b)将基团Z转化成下式的基团 式(Ⅱ)的酸可以与式(Ⅲ)的胺在有偶合剂(DCC/HOBT,BOP或氯甲酸异丁酯)存在下在极性溶剂如DMF、THF或乙酸乙酯中反应，反应温度为15℃-50℃。当Z是N≡C-基团时，基团Z可以通过在适宜的碱(K2CO3、Et3N或C2H5ONa)存在下在醇溶剂中在腈基处加成胲转化成偕胺肟。在钯炭存在下，在乙酸酐和乙酸的混合物中，由所得化合物的氢解得到其中R2是氢的式(Ⅰ)化合物。当Z是N≡C-基团时，也可以通过在盐酸存在下在乙酸乙酯中加入乙醇将Z基团转化成亚氨酸盐。然后可以通过在乙醇/乙酸乙酯的介质中与相应的胺反应，将得到的亚氨酸盐转化成其中R2是氢、-NR4R5是哌啶基或吗啉基的式(Ⅰ)化合物。当Z是腈基时，可以按以下流程得到含有2-哌嗪酮基团的式(Ⅱ)化合物 流程1在质子惰性溶剂中，4-氟苄腈与过量乙二胺反应，产生4-(2-氨基乙基)苄腈，然后在有无机碱或叔胺存在下在极性溶剂如乙醇或乙腈中，用溴乙酸乙酯将其单烷基化。用氯乙酰氯将其酰化，随后环化并水解，得到酸(1)。当Z是腈基时，可以按以下流程得到含有3-哌嗪酮基团的式Ⅱ 流程2用溴乙酸乙酯对4-(2-氨基乙基)苄腈二烷基化；在叔胺、无机碱或其混合物存在下进行环化；水解后，得到酸(2)。通常通过将式Ⅰ化合物与药学可接受的酸在适宜的溶剂中反应得到加成盐。相反地，通过用强碱处理可从加成盐得到碱。以下实施例说明式Ⅰ化合物的制备。A-式Ⅱ化合物的制备A-1合成2-[4-(4-氰基苯基)-2-氧哌嗪基]乙酸(化合物1)a)4-(2-氨基乙基氨基)苄腈(化合物1a)将4-氟苄腈(167g,1.38mol)、乙二胺(330g,5.5mol)和碳酸钾(300g,2.17mol)在21甲苯中形成的混悬液加热回流6小时。冷却到室温后，将混合物过滤，用甲苯清洗，蒸发滤液得到黄色的油，将其在甲苯中结晶。将产品过滤，用甲苯清洗，在50℃真空干燥，得到200g淡黄色固体。产率=90％。熔点=85℃1H-RMN(400MHz,CDCl3):δ1,2(bs,2H),2,9(t,2H),3,12(q,2H),4,7(bs,1H),6,5(d,2H),7,3(d,2H)。b)2-{2-(氯乙酰基)-2-(4-氰基苯胺基)乙氨基}乙酸乙酯(化合物1b)将溴乙酸乙酯(84g,0.5mol)加入4-(2-氨基乙氨基)苄腈(80.5g,0.5mol)和二异丙基乙胺[DIEA](65g,0.5mol)在800ml乙腈中形成的混悬液中。室温下持续搅拌18小时。蒸除大部分乙腈，将残余物溶于二氯甲烷。水洗，并用硫酸钠干燥；使粗产品通过硅胶短柱[洗脱液二氯甲烷，然后是20/1二氯甲烷/甲醇]得到油状物。将以上得到的产品溶于1L四氢呋喃。加入二异丙基乙胺(51g,0.4mol)，在约5℃缓慢添加氯乙酰氯(45g,0.4mol)。在室温搅拌18小时后，加入1L乙酸乙酯，用水洗涤3次，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到一种固体，将其与二氯甲烷/乙醚(1/3)混合物搅拌。将混悬液过滤，用二氯甲烷/乙醚(1/3)清洗，并真空干燥，得到100g晶状淡棕色固体。产率=62％1H-RMN(400MHz,CDCl3):δ1,2(q,6H),3,3(m,4H),3,65(m,4H),3,8(s,2H),3,9(d,4H),4,1(s,4H),4,15(q,4H),4,9(t,1H),5,3(t,1H),6,5(dd,4H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）；Ｒ↓［２］选自氢、羟基和脒基的保护基团；Ｒ↓［３］选自基团－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↓［６］，Ｒ↓［６］选 自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基，苄氧基，甲氧苯基，二甲氧苯基，苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二＊烷基，和基团－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［７］Ｒ↓［７］选自－任选地被一或多个选自卤素、羟基和三氟甲基的基 团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；－单－或二环Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基；－单－、二－或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基；－选自吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并二＊烷基、苯并间二氧杂环戊烯基和异＊唑基的杂芳基；－苯基（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）烷基和萘基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；－下式的基团：＊＊＊其中ｎ＝１，２或３；Ｒ↓［７］芳基或杂芳基任选地被一或多个独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、硝基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、苯基、萘基的基团取代，杂芳基选自.噻吩基、呋喃基和吡啶基，还可以选自基团－ＣＯＯＲ、－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ或－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ，Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，或共同与氮原子形成选自哌啶基或吗啉基的基团；桥氧基处在哌嗪的２或３位，及与药学上可接受的酸形成的加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1998-7-17 98/091691．通式(Ⅰ)的化合物 (Ⅰ)其中R1选自氢、C1-C4烷基和苯基(C1-C4烷基)；R2选自氢、羟基和脒基的保护基团；R3选自基团-NH-CO-R6，R6选自C1-C4烷氧基，C3-C7环烷氧基，苄氧基，甲氧苯基，二甲氧苯基，苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二噁烷基，和基团-NH-SO2-R7R7选自-任选地被一或多个选自卤素、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-C5烷基；-单-或二环C3-C12环烷基；-单-、二-或三环C6-C14芳基；-选自吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基和异噁唑基的杂芳基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-下式的基团 其中n=1,2或3；R7芳基或杂芳基任选地被一或多个独立地选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、硝基、二(C1-C4烷基)氨基、苯基、萘基的基团取代，杂芳基选自噻吩基、呋喃基和吡啶基，还可以选自基团-COOR、-CH4-COOR或-O-CH2COOR，R是C1-C4烷基；R4和R5独立地选自氢、C1-C5烷基，或共同与氮原子形成选自哌啶基或吗啉基的基团；桥氧基处在哌嗪的2或3位，及与药学上可接受的酸形成的加成盐。2．根据权利要求1的化合物，其中R3是基团-NH-SO2-R7。3．根据权利要求2的化合物，其中R7选自苯基和甲苯基。4．根据权利要求3的化合物，其特征在于其选自(2S)-3-{[2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：C约，M亨利，T吉鲍洛特，B莱瑟，
申请(专利权)人：L拉峰试验公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]