用作药物化合物的NAALAD酶抑制剂和组合物制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ－乙酰化的α－连接的酸性二肽酶（ＮＡＡＬＡＤ酶）抑制剂，包含该抑制剂的组合物及其利用它们来抑制ＮＡＡＬＡＤ酶的酶活性并因此影响神经元活性、抑制血管生成和治疗谷氨酸异常、强迫性疾病、前列腺疾病、疼痛和糖尿病性神经病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作药物化合物的naalad酶抑制剂和组合物的制作方法本申请是1998年7月6日申请的美国专利申请09/110,262；和1999年1月12日申请的美国专利申请09/228,391的部分连续申请，而后者又是1998年7月6日申请的美国专利申请09/110,186的部分连续申请。
技术介绍
本专利技术涉及N-乙酰化的、α-连接的酸性二肽酶(NAALAD ase)抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物及其利用它们来抑制NAALAD酶的酶活性并因此影响神经元的活性、抑制血管生成和治疗谷氨酸异常(glutamate abnormalities)、强迫性疾病、前列腺疾病、疼痛和糖尿病性神经病的方法。最新的研究已经暗示在谷氨酸介导的疾病发病机理中涉及NAALAD酶。神经病理学对肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)者死后组织的研究显示，神经元变性者组织中N-乙酰化天冬氨酸(NAA)和N-乙酰化天冬氨酰谷氨酸(NAAG)浓度大大降低，患ALS者脑脊髓液(CSF)中NNA和NNAG增加。一致的是，在精神分裂症患者死后的前额和缘脑组织中也观察到了异常的NAAG水平和NAALAD酶的酶活性。尸体解剖研究也暗示NAAG/NAA和阿尔茨海默病之间十分相关。在死后的脑组织中，发现NAA和NAAG水平在脑中受阿尔茨海默病影响区域(海马和扁桃体)选择性地下降。谷氨酸在中枢神经系统(CNS)中起主要的兴奋性神经递质的作用。神经元脱氧时释放大量的谷氨酸，脱氧可在脑局部缺血危害如中风或心衰期间产生。过度释放的谷氨酸又过度刺激(兴奋毒性)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、AMPA、Kainate和促代谢(metabotropic)的谷氨酸(mGlu)受体。当谷氨酸与这些受体结合时，受体中的离子通道打开或刺激第二信使系统，允许离子流过其细胞膜，如Ca2+和Na+进入细胞而K+流出细胞。这些流动的离子，特别是Ca2+的流入引起神经元的过度刺激。过度刺激的神经元分泌更多的谷氨酸，产生据信可最终导致细胞死亡的骨牌效应，其是通过产生蛋白酶、脂酶和自由基来实现的。过度激活谷氨酸受体与各种神经病和下列疾病有关脊髓损伤、癫痫、中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病、糖尿病性神经病、急性和慢性疼痛、缺氧后的局部缺血和神经丧失、低血糖、局部缺血、损伤和神经损害。特别是，谷氨酸能(glutamatergic)异常与精神分裂症有关。例如，苯环己哌啶(PCP)和其他N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂在健康个体中诱导拟精神病性特征并且噁化精神分裂症的预先存在的症状，暗示抑制谷氨酸传递可促成精神分裂症。另外，有报道非NMDA受体拮抗剂或减少谷氨酸释放的预处理降低NMDA受体拮抗剂的记忆和其他行为作用。研究也显示刺激某些亚型的mGlu受体介导突出前抑制并减少引起的谷氨酸的释放。在1998年，报道mGlu受体激动剂降低大鼠中PCP诱导的谷氨酸流出，暗示激动剂通过降低突出前谷氨酸能活性改善PCP行为作用。目前的研究也提出强迫性疾病，特别是药物依赖性的谷氨酸能理论。例如，发现乙醇的神经生理学和病理学作用通过谷氨酸能系统来介导。具体来说，急性暴露于乙醇通过抑制谷氨酸受体中离子流过通道而干扰谷氨酸能的神经传递，而慢性暴露上调谷氨酸受体的数量并因此增加离子流动。乙醇的急性戒除导致过高的兴奋性并且在上调通道存在下发作，因此使易受损的突出后神经元受刺激毒性的伤害。酗酒者死后组织学正常的脑的检查显示慢性酒精中毒缓慢增加前皮质中谷氨酸受体NMDA亚型的密度。这种上调作用可代表乙醇诱导的慢性神经毒性的一个阶段。这样，酒精中毒包括醉酒、戒断症状、发狂震颤、Wernicke-Korsakoff综合症和胎儿酒精综合症，可通过乙醇对谷氨酸能系统影响结果的波谱来了解。在这一点上，酒精中毒可被认为是谷氨酸相关的神经病的扩大家族的另一员。谷氨酸能系统也与其他药物滥用的行为作用有关。例如，研究显示谷氨酸能拮抗剂阻断由苯丙胺和可卡因诱导的运动刺激活性，并且谷氨酸能激动剂引起与苯丙胺相同的刻板症。这些结果代表精神运动刺激剂的刻板症作用的表达涉及谷氨酸能系统的药理学证据。流行病学研究揭示药物依赖性和其他强迫疾病之间的强的相关性。另外，在酒精中毒、可卡因依赖、尼古丁依赖、病态赌博、注意力缺乏疾病(ADD)、图雷特氏综合症、强迫性饮食过量和肥胖的病人中都发现有共同的遗传异常。相信这些疾病是兴奋毒性作用证明。基于上述发现，本专利技术人试验和发现在谷氨酸异常的药物治疗中有效的NAALAD酶抑制剂，所述谷氨酸异常如药物依赖、糖尿病性神经病、疼痛和精神分裂症。到目前为止，大多数的研究和开发的活性都集中在用化合物阻断突出后谷氨酸受体，该化合物如NMDA拮抗剂、甘氨酸拮抗剂和其他突出后兴奋性氨基酸(EAA)受体阻断剂。不幸的是，这些治疗剂甚至在正常条件下产生严重的毒性，因此，限制其临床使用。尽管不受任何一个特定理论的限制，但相信NAALAD酶抑制剂突出前阻断谷氨酸释放而没有与突出后谷氨酸受体相互作用。因为NAALAD酶抑制剂不使基础谷氨酸水平发生改变，它们可避免与突出后谷氨酸拮抗剂有关的行为毒性。除谷氨酸外，NAALAD酶也与前列腺特异的膜抗原(PSMA)相关。具体来说，显示出PSMA cDNA产生NAALAD酶活性并且NAALAD酶和PSMA显示至少86％同源序列的一致性。Carter等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.),93卷，749-753页(1996)。报道PSMA分子克隆作为可能的前列腺癌的标记物并且假设起成象和前列腺癌的细胞毒处理方法中靶向物的作用。另外，描述并在临床上检查了PSMA抗体，特别是铟-111标记的和itrium标记的PSMA抗体用于前列腺癌的诊断和治疗。PSMA在前列腺管状上皮细胞中表达并存在于精液、前列腺液和尿中。本专利技术人发现NAALAD酶抑制剂在前列腺疾病，特别是前列腺癌的治疗中是有效的。尽管不受任何特定理论的限制，但相信NAALAD酶抑制剂抑制PSMA的活性。因为发现PSMA的mAbs靶向于23种非前列腺癌(Lui等人，科学研究(Science Research),57卷，3629-34页(1997))，所以，本专利技术人设想NAALAD酶抑制剂在治疗非前列腺癌，特别是在有NAALAD酶存在的组织，如脑、肾和睾丸中的癌应当是有效的。在新生血管(新的血管)中也发现了NAALAD酶。本专利技术人发现NAALAD酶抑制剂抑制或防止新血管的生长(血管生成)，由此提供在依赖于血管生成的疾病的治疗中强的治疗用途。依赖于血管生成的疾病的例子包括但不限于类风湿性关节炎、心血管疾病、眼新血管疾病、外周血管疾病和皮肤病学溃疡。血管生成对于正常生理过程来说也是必需的，如生长、生育和软组织伤口愈合。癌症是另一种依赖于血管生成的疾病。癌肿瘤细胞分泌或释放血管生成物质，在附近激活内皮细胞。这些内皮细胞通过告终新血管形成的行为的细胞自主模式的表达来应答。因为研究表明血管生成对于持续癌肿瘤的生长、侵袭和转移是必需的，NAALAD酶抑制剂的新血管抑制活性进一步支持其在治疗所有类型癌症中的用途。直到几年前，仅仅确定了少数几个NAALAD酶抑制剂并在非临床研究中使用它们。这些化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用等价物，＊＊＊ Ⅰ其中：Ｘ为式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ部分＊＊＊ｍ和ｎ独立地为０、１、２、３或４；ｚ为ＳＲ↓［１３］、ＳＯ↓［３］Ｒ↓［１３］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１３］、ＳＯＲ↓［１３］、ＳＯ（ＮＲ↓［１３］） Ｒ↓［１４］或Ｓ（ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）↓［２］Ｒ↓［１５］；Ｂ为Ｎ或ＣＲ↓［１６］；Ａ为Ｏ、Ｓ、ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］或（ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］）↓［ｍ］Ｓ；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１３］为氢；Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１ ０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、Ａｒ↓［１］、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、磺酰基、磺酰氧基、硫代、硫代羰基、氰硫基、甲酰苯氨基、硫代甲酰氨基、巯基、卤素、卤代烷基、三氟甲基或氧，其中所述烷基、烯基、环烷基和环烯基独立地是未取代的或由一个或多个取代基取代的；并且Ａｒ↓［１］为未取代的或由一个或多个取代基取代的碳环或杂环部分；前提条件是当Ｘ为式Ⅱ部分，Ｒ↓［８］为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＯＲ↓［１９］或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＮＨＲ↓［１９］，Ａ为ＣＨ↓［ ２］，ｎ为０，Ｚ为ＳＲ↓［１３］时，则Ｒ↓［１３］不为氢或ＣＯＲ↓［１９］；当Ｘ为式Ⅲ部分，Ｂ为Ｎ并且Ｒ↓［８］为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＯＨ时，则Ｒ↓［１１］不为氢；当Ｘ为式Ⅱ部分并且Ａ为０时，则ｎ为２、３或４；当ｘ为式Ⅱ部分且Ａ是Ｓ时，则Ａ是２，３或４；并且当Ｘ为式Ⅱ部分并且Ａ为（ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］）↓［ｍ］Ｓ时，ｎ为０、２、３、或４。...

【技术特征摘要】
US 1998-7-6 09/110,186;US 1998-7-6 09/110,262;US 11.式Ⅰ化合物或其可药用等价物， 其中X为式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ部分 m和n独立地为0、1、2、3或4；z为SR13、SO3R13、SO2R13、SOR13、SO(NR13)R14或S(NR13R14)2R15；B为N或CR16；A为O、S、CR17R18或(CR17R18)mS；R9和R13为氢；R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17和R18独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、Ar1、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、磺酰基、磺酰氧基、硫代、硫代羰基、氰硫基、甲酰苯氨基、硫代甲酰氨基、巯基、卤素、卤代烷基、三氟甲基或氧，其中所述烷基、烯基、环烷基和环烯基独立地是未取代的或由一个或多个取代基取代的；并且Ar1为未取代的或由一个或多个取代基取代的碳环或杂环部分；前提条件是当X为式Ⅱ部分，R8为-(CH2)2COOR19或-(CH2)2CONHR19,A为CH2,n为O,Z为SR13时，则R13不为氢或COR19；当X为式Ⅲ部分，B为N并且R8为-(CH2)2COOH时，则R11不为氢；当X为式Ⅱ部分并且A为O时，则n为2、3或4；当x为式Ⅱ部分且A是S时，则A是2,3或4；并且当X为式Ⅱ部分并且A为(CR17R18)mS时，n为0、2、3、或4。2.式Ⅰ化合物，其中X为式Ⅱ部分；n为0、1、或3；Z为SH、SO3H、SO2H、SOH或S(NRHR14)2R15；并且A为O、S或CR17R18。3.权利要求2的化合物，其中Z为SH。4.权利要求3的化合物，其中R8为-(CH2)2COOH。5.权利要求3的化合物，其中式Ⅰ化合物选自下列化合物2-(2-巯基乙基)戊二酸；3-(2-巯基乙基)-1,3,5-戊三酸；2-(2-巯基丙基)戊二酸；2-(2-巯基丁基)戊二酸；2-(2-巯基-2-苯乙基)戊二酸；2-(2-巯基己基)戊二酸；2-(2-巯基-1-甲基乙基)戊二酸；2-[1-(巯基甲基)丙基]戊二酸；2-(3-巯基戊基)戊二酸；2-(3-巯基丙基)戊二酸；2-(3-巯基-2-甲基丙基)戊二酸；2-(3-巯基-2-苯丙基)戊二酸；2-(3-巯基丁基)戊二酸；2-[3-巯基-2-(苯甲基)丙基]戊二酸；2-[2-(巯基甲基)丁基]戊二酸；2-[2-(巯基甲基)戊基]戊二酸；2-(3-巯基-4-甲基戊基)戊二酸；和可药用等价物。6.权利要求5化合物，其中式Ⅰ化合物选自2-(2-巯基乙基)戊二酸、2-(2-巯基丙基)戊二酸、2-(3-巯基丙基)戊二酸和可药用等价物。7.权利要求6化合物，其中式Ⅰ化合物是对映异构体或富含对映异构体的混合物。8.当在中风发作后超过60分钟给予时，可有效地治疗哺乳动物中风的包含硫和酸基的化合物。9.权利要求8的化合物，当在中风发作后超过180分钟给予时，可有效地治疗哺乳动物中风。10.权利要求9的化合物，当在中风发作后超过360分钟给予时，可有效地治疗哺乳动物中风。11.抑制哺乳动物NAALADase酶活性的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量式Ⅰ化合物 或其可药用等价物，其中X为式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ部分 m和n独立地为0、1、2、3或4；z为SR13、SO3R13、SO2R13、SOR13、SO(NR13)R14或S(NR13R14)2R15；B为N或CR16；A为O、S、CR17R18或(CR17R18)mS；R9和R13为氢；R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17和R18独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、Ar1、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、磺酰基、磺酰氧基、硫代、硫代羰基、氰硫基、甲酰苯氨基、硫代甲酰氨基、巯基、卤素、卤代烷基、三氟甲基或氧，其中所述烷基、烯基、环烷基和环烯基独立地是未取代的或由一个或多个取代基取代的；并且Ar1为未取代的或由一个或多个取代基取代的碳环或杂环部分；前提条件是当X为式Ⅱ部分并且A为O时，则n为2、3或4；当X为式Ⅱ部分并且A为S时，则n为2、3或4；并且当X为式Ⅱ部分并且A为(CR17R18)mS时，n为0、2、3、或4。12.权利要求11的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。13.治疗哺乳动物谷氨酸异常的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量式Ⅰ化合物 或其可药用等价物，其中X为式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ部分 m和n独立地为0、1、2、3或4；z为SR13、SO3R13、SO2R13、SOR13、SO(NR13)R14或S(NR13R14)2R15；B为N或CR16；A为O、S、CR17R18或(CR17R18)mS；R9和R13为氢；R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17和R18独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、Ar1、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、磺酰基、磺酰氧基、硫代、硫代羰基、氰硫基、甲酰苯氨基、硫代甲酰氨基、巯基、卤素、卤代烷基、三氟甲基或氧，其中所述烷基、烯基、环烷基和环烯基独立地是未取代的或由一个或多个取代基取代的；并且Ar1为未取代的或由一个或多个取代基取代的碳环或杂环部分；前提条件是当X为式Ⅲ部分，B为N并且R8为-(CH2)2COOH时，则R11不为氢；当X为式Ⅱ部分并且A为O时，则n为2、3或4；当X为式Ⅱ部分并且A为S时，则n为2、3或4；并且当X为式Ⅱ部分并且A为(CR17R18)mS时，n为0、2、3、或4。14.权利要求13的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。15.权利要求13的方法，其中所述谷氨酸异常为局部缺血。16.权利要求15的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。17.治疗哺乳动物选自强迫性疾病、中风、脱髓鞘性疾病、精神分裂症、帕金森病和ALS的谷氨酸异常的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量式Ⅰ化合物。 或其可药用等价物，其中X为式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ部分 m和n独立地为0、1、2、3或4；z为SR13、SO3R13、SO2R13、SOR13、SO(NR13)R14或S(NR13R14)2R15；B为N或CR16；A为O、S、CR17R18或(CR17R18)mS；R9和R13为氢；R8、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17和R18独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、Ar1、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、磺酰基、磺酰氧基、硫代、硫代羰基、氰硫基、甲酰苯氨基、硫代甲酰氨基、巯基、卤素、卤代烷基、三氟甲基或氧，其中所述烷基、烯基、环烷基和环烯基独立地是未取代的或由一个或多个取代基取代的；并且Ar1为未取代的或由一个或多个取代基取代的碳环或杂环部分；前提条件是当X为式Ⅱ部分并且A为O时，n为2、3或4；当X为式Ⅱ部分并且A为S时，n为2、3或4；并且当X为式Ⅱ部分并且A为(CR17R18)mS时，n为0、2、3、或4。18.权利要求17的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。19.权利要求17的方法，其中所述谷氨酸异常为精神分裂症。20.权利要求19的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。21.权利要求17的方法，其中所述谷氨酸异常为强迫性疾病。22.权利要求21的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。23.权利要求21的方法，其中所述强迫性疾病选自药物依赖和饮食紊乱。24.权利要求23的方法，其中Z为SH；并且R8为-(CH2)2COOH。25.权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：PF杰克森，KM麦克林，E王，BS斯卢谢尔，RS拉皮杜斯，P马杰尔，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]