新的2,3-二氧代哌嗪衍生物及其盐制造技术

＊＊＊ ［１］ 由通式［１］表示的２，３－二氧代哌嗪衍生物及其盐具有基于糖蛋白Ⅱｂ／Ⅱａ受体拮抗作用的血小板凝集抑制作用，是作为抗血栓剂等与血小板凝集有关的疾病的预防和治疗剂有用的化合物，［式中，Ｒ↑［１］表示可以被保护的脒基；Ｒ↑［２］表示氢原子或羧基保护基；Ａ表示可以被取代的低级亚烷基；Ｂ表示－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－或－ＳＯ↓［２］ＮＨ－；Ｙ表示可被取代的低级亚烷基；虚线表示单键或双键。］。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐本专利技术涉及具有基于糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗作用的血小板凝集抑制作用的非肽化合物。血小板的凝集对血栓形成和血液凝固起着重要的作用。血管受损害时血管内下皮的胶原等使血小板活化，血小板的血纤维蛋白原产生结合也就是发生血小板凝集，形成血栓。在血小板的凝集过程的最终阶段，存在一个血小板表面上的糖蛋白IIb/IIIa受体活化后该受体与血纤维蛋白原结合的过程。因此想到能够防止糖蛋白IIb/IIIa受体与血纤维蛋白原等结合蛋白质相互结合的抑制剂，在防止血栓形成和血液凝固方面会有用。糖蛋白IIb/IIIa受体与血纤维蛋白原结合时，血纤维蛋白原上的氨基酸序列Arg-Gly--Asp-Ser(以下称为RGDS)部分被认为是活性部位。因此，作为糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗物质开发了RGDS类缘体。另外，该物质还被期待着能够作为抑制癌细胞转移的药物。作为上述的拮抗物质已知有含有Arg-Gly-Asp的氨基酸序列的肽衍生物。但是这些肽衍生物在用作医药品时在经口吸收性等方面不充分。鉴于这种现状，本专利技术人等进行了深入的研究，结果发现：由通式[1]表示的新的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐具有基于糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗作用的血小板凝集抑制作用，是作为抗血栓剂等与血小板凝集有关的疾病的预防和治疗剂有用的化合物，从而完成了本专利技术。以下详细说明本专利技术。本专利技术涉及通式[1]表示的新的2，3-二氧代哌嗪(diketopiperazine)衍生物及其盐，[式中，R1表示可以被保护的脒基；R2表示氢原子或羧基保护基；A表示-->可以被取代的低级亚烷基；B表示-O-、-CONH-、-NHCO-或-SO2NH-；Y表示可以被取代的低级亚烷基；虚线表示单键或双键。]在本说明书中如果没有特殊说明，则所说的卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；所说的低级烷基例是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、戊基、己基等直链或支链的C1-6的烷基；所说的低级亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、三甲撑、四甲撑、戊撑、1-甲基三甲撑、1-乙基三乙撑、1-异丙基三乙撑、1，1-二甲基三甲撑和1，2-二甲基三甲撑等直链或支链的C1-6的亚烷基；所说的低级亚烷基二氧基是指甲二氧基或乙二氧基等C1-6亚烷基二氧基；所说的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-8的环烷基；所说的芳基是指苯基、甲苯基、萘基；所说的低级烷氧基是指低级烷基-O-基(低级烷基表示上述的低级烷基)；所说的芳氧基是指芳基-O-基(芳基表示上述的芳基)；所说的芳烷基是指苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基等芳基-低级烷基(低级烷基表示上述的低级烷基)；所说的杂环基是指呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吗啉基、フラニル、噻蒽基、吡喃基、噻喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基(ベンゾオキサニル)、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、萘啶基和色满基等，是含有从氧原子、硫原子和氮原子中选择的一个以上的杂原子的5元、6元或缩合环的杂环基。A表示的低级亚烷基可以被选自低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氨基甲酰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以被保护的羧基中的一个以上的基团所取代。另外，上述的A的取代基还可以进一步被选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、可以被保护的羟基、低级亚烷基二氧基和芳烷基中的一个以上的基团所取代。Y表示的低级亚烷基可以被选自低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、可以被保护的羟基中的一个以上的基团所取代。另外，上述的Y的取代基还可以进一步被选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、可以被保护的羟基和芳烷基中的一个以上的基团所取代。-->作为羧基的保护基，可以使用所有通常作为羧基的保护基使用的基团，例如包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等低级烷基；苯基和萘基等芳基；苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二(对甲氧基苯基)甲基等芳基低级烷基；乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基和对甲烷磺酰基苯甲酰基甲基等酰基-低级烷基；2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基等含氧杂环基；2，2，2-三氯乙基等卤代低级烷基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基等低级烷基甲硅烷基；乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和三甲基乙酰氧基甲基等酰氧基低级烷基；邻苯二甲酰亚氨基甲基、琥珀酰亚氨基甲基等含氮杂环基低级烷基；环己基等环烷基；甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等低级烷氧基-低级烷基；苄氧基甲基等芳基低级烷氧基低级烷基、甲基硫代甲基和2-甲基硫代乙基等低级烷硫基低级烷基；苯基硫代甲基等芳基硫代低级烷基；1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等低级链烯基；和三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。作为脒基和胺基的保护基包括所有作为通常的胺基保护基使用的基团，例如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、(单、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-氧茂甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、丙氨酰基、白氨酰基、1-金刚烷氧基羰基和8-喹啉氧基羰基等酰基；苄基、二苯基甲基和三苯甲基等芳基低级烷基；2-硝基苯硫基和2，4-二硝基苯硫基等芳硫基；甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基或芳基磺酰基；N，N-二甲胺基亚甲基等二低级烷基氨基低级亚烷基；亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基和2-羟基-1-萘基亚甲基等芳基低级亚烷基；3-羟基-4-吡啶基亚甲基等含氮杂环亚烷基；亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基和-->3，3-二甲基-5-氧基亚环己基等亚环烷基；二苯基磷酰基和二苄基磷酰基等二芳基或二芳基低级烷基磷酰基；5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧代-4-基-甲基等含氧杂环烷基；和三甲基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。作为羟基的保护基，包括所有通常作为羟基保护基使用的基团，例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷酰基)乙氧基羰基、2-氧茂甲氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹林氧基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式［１］表示的２，３－二氧代哌嗪衍生物及其盐，＊＊＊［式中，Ｒ↑［１］表示可以被保护的脒基；Ｒ↑［２］表示氢原子或羧基保护基；Ａ表示可以被取代的低级亚烷基；Ｂ表示－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－或－ＳＯ↓［２］ＮＨ－；Ｙ表示可以 被取代的低级亚烷基；虚线表示单键或双键。］。

【技术特征摘要】
JP 1994-12-1 323813/94;JP 1994-12-27 336883/94;JP 1、通式[1]表示的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，[式中，R1表示可以被保护的脒基；R2表示氢原子或羧基保护基；A表示可以被取代的低级亚烷基；B表示-O-、-CONH-、-NHCO-或-SO2NH-；Y表示可以被取代的低级亚烷基；虚线表示单键或双键。]2、权利要求1中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中B是-O-。3、权利要求2中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中Y是低级亚烷基。4、权利要求3中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中R1是脒基。5、权利要求4中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中虚线表示单键。6、权利要求5中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中A是可以被选自下列基团中的一个以上的基团取代的低级亚烷基，这些基团是可以被取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氨基甲酰基、氨基或是可以被保护的氨基、羟基或羧基。7、权利要求6中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中A是由可以被取代的芳基或杂环基取代的低级亚烷基。8、权利要求7中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中A是由可以被卤素原子、低级烷氧基或1，3-甲二氧基取代的苯基取代的低级亚烷基。9、权利要求7中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中A是被5元或6元的杂环基取代的低级亚烷基。10、权利要求1中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中B是-CONH-。11、权利要求10中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中Y是低级亚烷基。12、权利要求11中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中R1是脒基。13、权利要求12中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中虚线表示单键。14、权利要求13中记载的2，3-二氧代哌嗪衍生物及其盐，其中A是由可以被取代的芳基或杂环基取代的低级亚烷基。15、权利要求1中记载的2，3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野哲，山藤哲夫，山本博彦，江川裕之，古田要介，加贺英俊，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]