５－氨基－２，４，６，７－四甲基－２－（４－苯基哌啶甲基）－２，３－二氢苯并［ｂ］呋喃的对映体的晶体盐，它们是稳定的并溶于水，可用作极好的脂类过氧化物形成抑制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及旋光的氨基香豆冉衍生物的晶体盐，它们在药学上特别是在改善、治疗和预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍方面特别有效。因为脂类过氧化物的形成及体内有关的自由基反应被发现通过膜障碍、酶障碍等对于活体有许多不利的影响，因而出现了各种抗氧化剂和脂类过氧化物形成抑制剂的药学应用的种种尝试。目前药学上使用的主要的脂类过氧化物形成抑制剂是天然抗氧化剂如维生素C、维生素E等的衍生物以及酚类衍生物，但是因为它们活性弱或有副作用，在实际使用中均是不满意的。然而，本专利技术人公开了以下述通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物或其盐，它们能有效地抑制脂类过氧化物的形成并且已经提交了专利申请(EP-A-0483772) 其中R1和R2相同或不同，可以是氢原子，酰基，烷氧羰基，可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基;R3、R4、R5相同或不同，为可任意酰化的羟基，可任意取代的氨基，可任意取代的烷氧基或可任意取代的脂族基，或者R3、R4、R5中的两个可以联在一起形成任意取代的碳环基;R6和R7可相同或不同，为任意取代的脂族基，其条件是R6和R7中的至少一个在α-位上有亚甲基;R8和R9可相同或不同，并且是氢原子或可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基。在通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物中，以通式(B)表示的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃 作为微溶于水的游离形式在上述专利中被公开。因其在分子结构中有不对称碳原子，所以该衍生物(B)有两种旋光异构体，即(R)构型和(S)构型。在上述公开中，衍生物(B)作为上述对映体的混合物(外消旋体)被描述。但因其吸湿性并因此不稳定，不适宜用作药物制剂。另外，从活性、水溶性、稳定性(储存稳定性)和其它方面看还没有满意的可注射的脂类过氧化物形成抑制剂。因此要求开发这样一种从上述各方面看均满意的药剂。本专利技术人研究了解决上述问题的方法，具体地说，本专利技术人试图从上述通式(A)表示的化合物中选出的化合物B即5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃中分离出旋光异构体并形成盐，使它们可以用于改善、治疗及预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍。虽然通常任何化合物一开始很难形成结晶，但本专利技术人成功地制备了化合物B的对映体的结晶盐，并且意外地发现它是稳定的并是水溶性的，因而可用于制备注射剂。本专利技术人在此发现的基础上进行了进一步研究从而提出了本专利技术。因此，本专利技术提供了5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃的对映体的晶体盐，特别是其双盐酸盐和其富马酸盐，还提供了它们的制备方法及含有它们的脂类过氧化物形成抑制剂。本专利技术的晶体盐是下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示的化合物(对映体)的晶体盐。 (R)-构型本专利技术的晶体盐是对映体(Ⅰ)或(Ⅱ)的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃和药理学上可接受的酸形成的盐的结晶，上述酸例如是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸，或者是氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸。本专利技术的晶体盐可以是酸的单盐或双盐。本专利技术的晶体盐优选双盐酸盐，富马酸盐等，更优选(S)-构型的双盐酸盐等。本专利技术的晶体盐用下述方法制备(1)使5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶甲基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物B)和旋光的有机酸反应;(2)使化合物B的对映体和酸反应。在上述方法(1)中，本专利技术的晶体盐具体地能用下述方法(a)或(b)来制得。(a)制备晶体盐的方法包括在溶剂中将化合物B和一种旋光的有机酸混合以便得到均匀的溶液;(b)制备晶体盐的方法包括使化合物B和一种旋光的有机酸缩合形成酰胺的非对映体混合物，分离并提纯，再进行水解。在上述方法(a)或(b)中，典型旋光的有机酸包括其分子中有不对称中心的有机羧酸、有机膦酸或有机磺酸，旋光的有机酸的优选实例在方法(a)中包括取代的(-)或(+)酒石酸类如(-)或(+)双乙酰基酒石酸、(-)或(+)双甲苯甲酰基酒石酸、(-)或(+)双苯甲酰基酒石酸等，(-)或(+)酒石酸，(-)或(+)苹果酸，(-)或(+)扁桃酸，(-)或(+)乳酸，(+)樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-10-磺酸，MTPA(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸)，薄荷氧乙酸(menthoxyacetic acid)等，特别是(-)或(+)扁桃酸，在方法(b)中包括MTPA，薄荷氧乙酸等。在方法(a)中所用溶剂包括水，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇)，醚类(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷)，酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯)，酮类(如丙酮)，腈类(如乙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)及二甲亚砜。它们可单独使用或结合使用，优选使用甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚等的混合溶剂。在方法(a)中，对于每当量的化合物B通常使用约0.5-5当量比例的旋光的有机酸，优选0.5-2当量。虽然相对于化合物B所使用的溶剂的量依赖于溶剂的类型而不同，但在使用甲醇-乙腈溶剂情况下，对于每份重量的化合物B，通常使用约5-30份重量的溶剂。该方法(a)于0-100℃下进行，优选20-50℃，一旦将化合物B和旋光的有机酸混合，结晶盐立即生成。在方法(b)中，酰胺的非对映体混合物能按照常规方法如酰氯法等使化合物B和旋光的有机酸进行缩合来制备。在方法(b)中，酰胺的非对映体混合物能用常规的分离和提纯方法如分步结晶法或硅胶色谱法分离并提纯。在方法(b)中，水解反应可以是酸性水解(用无机酸如盐酸、硫酸或磷酸及有机酸如甲磺酸或者酸性离子交换树脂)或者是碱性水解(使用碱如氢氧化钠或氢氧化钾，并单独用水或将水和有机溶剂如甲醇或乙醇结合使用)。另外，如果需要，可往方法(1)得到的含结晶盐的溶液中加能使盐稍溶的有机溶剂(如乙醚，己烷，乙酸乙酯等)，其数量(重量)为溶液量的约1-50倍，优选3-10倍。可将混合物于约0-30℃静置约0.5-24小时，并将所得沉淀(旋光的有机酸的盐)用过滤方法收集。同时，也可以在使方法(1)得到的含结晶盐的溶液于20-100℃下浓缩(减压或其它条件)，直到其体积减少到原体积的1/2-1/4为止以后，再往其中加入能使该盐稍溶的有机溶剂。在方法(2)中，化合物B的对映体和酸、例如和上述药理学上可接受的酸反应。具体地说是在溶剂中使化合物B的对映体和一种酸混合以便形成均匀的溶液。该方法中使用的溶剂和方法(1)相同，温度和时间也和方法(1)相同。另外，假如需要，可按照和方法(1)相同的方法，将所需产品从方法(2)所得到的含所需结晶盐的溶液中分离出来。在方法(2)中用作原料的化合物B的对映体可用下述方法制备将无机碱水溶液如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾加到方法(1)中得到的旋光的有机酸盐中，并用分离法如过滤法或溶剂萃取法进行分离，所用碱的数量为每份重量的盐用约1-10份重量的碱。另外，化合物B的对映体也可用下述方法制备即使用对映体分离柱(手性柱)如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation)或CHIRALCEL 本文档来自技高网...
【技术保护点】
５－氨基－２，４，６，７－四甲基－２－（４－苯基哌啶甲基）－２，３－二氢苯并［ｂ］呋喃的对映体的晶体盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：大川滋纪，三木正敬，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。