2-氨基-1,2-二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物技术

＊＊＊ 一种新的外消旋混合物形式的和旋光异构体形式的２－氨基－１，２－二氢化茚：上式中：Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｒ、Ａｒ和ｎ的定义与说明书的相同。这些混合物和其生理上可耐受的酸加成盐可用作药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物的制作方法
本专利技术涉及一种新的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物，其制备方法和含此类化合物的药物组合物。具体讲，本专利技术涉及下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光异构体形式存在的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成盐 式中--n为1或2；--Ar为 (其中X为氢或氟原子) --R为氢原子，直链或支链(C1-C5)烷基或芳烷基；--E为氢原子或甲基，和--X1，、X2、X3和X4可以相同或不同，*分别表示氢原子或卤原子、直链或支链(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基或硝基、或基团 其中R1、R2和R3可以相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链(C1-C5)烷基，和R4为直链或支链(C1-C5)烷基，和/或*彼此相邻的两X同其相连接的苯环碳原子一起形成由选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的5-员或6-员环。本专利技术的产品可用作业已证明与5-羟色胺能系统有关的疾病的药物，如抑郁症、焦虑、恐惧症、精神分裂症、攻击行为、冲动性疾病、强迫观念与行为疾病等精神病；帕金森氏病、阿耳茨海默氏病等变性性疾病；疼痛、偏头疼、头疼、大脑血管意外伤害、食欲过盛、厌食、药物滥用，同中枢神经系统一样，心血管区也存在5-羟色胺能的系统，所以也可用作治疗心血管疾病(不稳定型绞痛)的药物。已鉴定了许多血清素受体，近来已将其克隆。根据这些受体的一级结构和与转导系统的连接方式，已将其分成5HT1--5HT7七大类(参见F.G.Boess，5-羟色胺受体的分子生物学，Neuropharmacol.，1994，33，275)。这些类本身又分成亚型。已知亚型5HT1A、5HT1B(以前称为5HT1Dβ)和5HT1D(以前称为5HT1Dα)是5HT1受体的亚型(有关此命名法的最新评论和讨论参见R.P.Hartig，Trends inPharmacol.Sciences.1996.17.103)。由于本专利技术的产品是5HT1B受体的有效和选择性配体，所以本申请特别涉及5HT1B受体。5HT1B受体位于大脑区突触后及外周交感神经末端、大脑血管和三叉初级传入神经上(G.J.Molderings.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1990.342，371；E.Hamel，Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，375)。受体的位置就意味着有可能借助激活5HT1B受体种群，通过血管和神经原性作用用激动剂来治疗偏头疼和头疼。有可能通过作用于外周受体，用拮抗剂来治疗心血管系统疾病，例如不稳定型绞痛。此外，也以高浓度地存在于脊髓背角、基底神经节、海马和其它额皮层边缘结构的5HT1B受体种群(C.Del Arco，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmacol.，1992，222，137；X Langlois，J.Neurochem.，1995，65，2671)可部分引起心情和行为疾病并有可能同感受伤害机制有关。根据受体的两种位置(一方面在突触后5-羟色胺能神经元上，另一方面在作为自身受体的细胞体上)，可容易地推断出它们与发病机制有关，从而将这些受体的选择性配体用于治疗抑郁症、焦虑、冲动性疾病和其它与5-羟色胺能转递机能障碍有关的神经病学疾病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990，15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906).就5HT1B(以前称为-5HT1Dβ)受体而言，主要在人和豚鼠中枢神经系统。而且，仅5HT1B为自身受体，而5HT1D(以前称为5HT1Dα)受体则不然。WO 96/00720和WO 96/12713专利申请中介绍了5HT1B/5HT1D受体配体它们是萘哌嗪化合物。WO 96/19477专利申请中介绍了具有联苯结构的5HT1B/5HT1D受体拮抗剂。从这些结构根本导不出本专利技术化合物。WO95/07274专利申请中介绍了将具有4-氨基哌啶结构的化合物用于治疗中枢神经系统疾病。在此化合物通式中，环外氮通过烷烃与苯并二噁烷、四氢萘和苯并二氢吡喃环连接。这些结构导不出本专利技术化合物的结构。披露于下述实施例30的药理学研究中已经用许多生物和药理学试验证明了本专利技术产品的活性。可以通过结合实验，特别是通过与5HT1A受体的比较来体外评价5HT1B受体的选择性。借助对豚鼠进行的低温实验(M.Stingle等J.ofPsychopharmacology，1994，8，14)可以确定本专利技术产物的激动剂或拮抗剂性质。微量渗析实验证明了本专利技术产品在治疗各种中枢神经系统疾病中的价值。在产品能使血清素的释放增加的情况下，则有可能通过额皮层实验来观察其用于治疗抑郁、冲动性疾病和肥胖症的用途。如果它们能使血清素的释放减少，则其对于焦虑症、恐惧症、认知问题和药物滥用问题的治疗是有益的。最后一点是，如果它们能使多巴胺和/或去甲肾上腺素增加，则其对于精神分裂症的治疗是有益的，并且如上所述，则其对于抑郁和认知问题的治疗是有益的。本专利技术还涉及药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的式I化合物或其生理上可耐受的盐，其中混合或含有有一种或多种适宜的药物赋形剂。这样获得的组合物一般以其中含有0.5-25mg活性成分的剂型存在。它们例如可以是片剂、糖衣丸、明胶囊、栓剂或可注射或可饮用的溶液剂等，并可经口、直肠或胃肠外给药，这视所用的剂型而定。具体剂量视患者年龄和体重、给药途径和有关治疗而定，一般为0.5-25mg/1-3次/天。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于将式II化合物 其中X1、X2、X3和X4的定义同前并且L是不稳定基团，如-OSO2CH3，-OSO2CF3， 或选自氯、溴和碘原子的卤原子，与式III的化合物反应 其中R、E、n和Ar的定义同前；--该反应最好是在溶剂如甲基异丁基酮中、在碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾的存在下进行，或在甲苯中于三乙胺的存在下进行；--或者，在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中，或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物IV同上述定义的化合物III进行还原胺化反应， IV中的X1、X2、X3和X4的定义同前；--或当E仅为氢原子时，在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物V同其中n和Ar定义与上述相同的化合物VI进行还原胺化反应，得下述化合物I′ V中X1、X2、X3、X4和R的定义同前， I′中X1、X2、X3、X4、R、Ar和n的定义同前，(化合物I′是化合物I的亚组)；--或，最后，当Ar为 在溶剂如吡啶中，通过加热使化合物VII与化合物VIII进行反应得化合物II″， VII中Hal为选自氯、溴和碘的卤素原子， VIII中X1、X2、X3、X4、R、E和n的定义同前， I”中X1、X2、X3、X4、R、E和n的定义同前，(化合物I”是化合物I的另一亚组)；和，当X1、X2、X3和X4本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ代表的以外消旋混合物形式或旋光异构体形式存在的２－氨基－１，２－二氢化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）Ⅰ式中：－－ｎ为１或２；－－Ａｒ为：＊＊＊（其中Ｘ为氢或氟原子）＊＊＊－－Ｒ为氢原 子，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基或芳烷基；－－Ｅ为氢原子或甲基，和－－Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］可以相同或不同，＊分别表示氢原子或卤原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［５］）烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基或硝基、或基团＊＊＊其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，并且Ｒ↓［４］为直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，和 ／或＊彼此相邻的两Ｘ同其相连接的苯环碳原子一起形成由选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的５－员或６－员环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JL派格里昂，B古门特，M米兰，A格伯特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]