色酮衍生物、其制造方法及医药组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 以通式（Ⅰ）（Ｒ↑［１１］表示吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］分别独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、或１个或１个以上烷氧基取代的烷氧基，Ｘ表示氧原子或硫原子）表示的色酮衍生物、其制造方法及医药组合物。上述色酮衍生物具有基质金属蛋白酶抑制活性。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】色酮衍生物、其制造方法及医药组合物本专利技术涉及新的色酮衍生物、色酮衍生物的制造方法、含有上述色酮衍生物或其盐的医药组合物，特别是作为基质金属蛋白酶(マトリックスメタロフテァ-ゼ)抑制剂及上述色酮衍生物的用途。基质金属蛋白酶(以下称为MMPs)是分解细胞外基质蛋白质成分的金属酶的总称。MMPs通常被分为以下4组。即胶原酶组[例如基质胶原酶(MMP-1)及白细胞胶原酶(MMP-8)]、白明胶酶/IV型胶原酶组[例如白明胶酶A(MMP-2)及白明胶酶B(MMP-9)]、基质溶素(ストロムラィシン)组[例如基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)及基质溶素-3(MMP-11)]、及其他组[例如间质溶素(マトリラィシン)(MMP-7)]。近年来这些MMPs与各种疾病的关系已逐渐清楚。例如冈田的[基质金属蛋白酶与炎症：组织培养、19(11)386-390、1993]介绍了在(a)慢性风湿性关节炎及变形性关节病的滑膜及关节软骨组织，(b)角膜溃疡，(C)创伤愈合，(d)肉芽肿，(e)牙周炎，(f)皮肤疱疹，(g)肾小球肾炎；(h)肺气肿，(i)病态骨吸收及(j)癌组织的浸润、转移等病态组织中与MMPs可能有密切的联系。例如在基因及蛋白质水平上确认了在肿瘤组织及炎症部位MMPS的产生增加。因此可以期待能够抑制MMPs的产生及其活性的物质对上述各种疾病会产生一些有效的作用。先前，作为基质金属蛋白酶阻碍剂，已知有具有与这些基质相类似结构的肤(例如特表平4-501423号公报)及异羟酸(例如特开平6-256293号公报)，但这些物质具有易水解、难以维持效果等缺点。另外，作为具有色酮骨架的化合物，已知例如有在色酮骨架的2-->位上导入了吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基等含有氮原子的化合物残基的化合物，具有抗动脉粥样硬化作用与抗血栓作用(特表平4-502322号公报)。另外，已知有在色酮骨架及硫色酮骨架中导入咪唑基的化合物(P.Cozzi et al.，J.Heterocycl.Chem.(1985)Vol.22，No.2，pp.441-443及P.Cozzi et al.，J.Heterocycl.Chem.(1988)Vol.25，No.6，pp.1613-1616)。本专利技术人对与现有的肽类化合物等基质金属蛋白酶活性抑制剂不同的、具有基质金属蛋白酶抑制作用的化合物进行了深入的研究，发现具有与公知的色酮化合物不同结构的新的色酮化合物具有基质金属蛋白酶抑制作用，而且给药后在体内的稳定性高，可以持续基质金属蛋白酶抑制作用。本专利技术的目的在于提供具有基质金属蛋白酶抑制活性的新的色酮化合物。其他目的及效果如以下记载。上述目的可以通过本专利技术通式(I)表示的色酮衍生物及其盐来完成，(式中，R11为吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、或吲哚基，R2、R3、R4及R5分别独立为氢原子、卤原子、羟基、烷氧基或1个或1个以上烷氧基取代的烷氧基，X为氧原子或硫原子)。另外，本专利技术涉及通式(IA)(式中R1、R2、R3、R4、R5及X与上述相同)表示的色酮衍生物的制造-->方法，其特征在于将通式(II)(式中R2、R3、R4、R5及X与上述相同；Y为卤原子)表示的化合物与通式(III)      R1H    (III)(式中R1为含有氮原子的杂环化合物残基)表示的化合物在碱存在下反应。另外，本专利技术涉及通式(IB)(式中R1、R2、R3、R4、R5及X与上述相同)表示的色酮衍生物的制造方法，其特征在于将通式(IV)(式中R2、R3、R4、R5及X与上述相同)表示的化合物与上述通式(III)表示的化合物在碱存在下反应。另外，本专利技术涉及含有上述通式(I)表示的色酮衍生物及其制剂上允许的盐的医药组合物，特别是基质金属蛋白酶抑制剂。本说明书中R1表示的含有氮原子的杂环化合物残基并没有特别限制，是指含有1～4个氮原子的5元或6元的单环式杂环化合物残基，或上述单环或杂环化合物与苯环缩合的杂环化合物残基。通式(I)表示的本专利技术的色酮衍生物，在X为氧原子时为具有色酮骨架的化合物，在X为原硫原子时为具有硫色酮骨架的化合-->物。从药理效果方面考虑优选X为硫原子。通式(I)表示的本专利技术的色酮衍生物中，R11为从吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、及吲哚基组成的组中选择的含有氮原子的杂环式化合物残基，优选吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、吲唑基或吲哚基。三唑基有1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基，优选1，2，4-三唑基。苯并三唑基为1，2，3-苯并三唑基。通式(I)表示的本专利技术的色酮衍生物，在R11表示的含有氮原子的杂环化合物残基中含有1个氮原子时，该氮原子与色酮骨架或硫色酮骨架上的2位或3位碳原子结合。另外，当上述含有氮原子的杂环化合物残基中含有2个以上氮原子时，含有氮原子的杂环化合物残基的1位氮原子优选与色酮骨架或硫色酮骨架的2位或3位碳原子结合。在R2、R3、R4、R5为卤原子的情况下，卤原子可以是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，优选氟原子或氯原子。在R2、R3、R4、R5为烷氧基、或1个或1个以上烷氧基取代的烷氧基的情况下，烷氧基优选为碳原子数1～6的直链或支链的脂肪族烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。作为通式(I)表示的本专利技术的色酮衍生物，优选R11为吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基，R2为氢原子或碳原子数1～3的低级烷氧基，R3为氢原子或卤原子，R4为氢原子、碳原子数1～3的低级烷氧基、或被碳原子数1～3的低级烷氧基取代的碳原子数1～3的低级烷氧基，R5为氢原子，X为氧原子或硫原子的色酮衍生物。另外，通式(I)表示的本专利技术的色酮衍生物优选R11为吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基，R2为氢原子或甲氧基，R3为氢原子或氯原子，R4为氢原子、甲氧基或甲氧甲氧基，R5为氢原子，X为氧原子或硫原子的色酮衍生物。本专利技术化合物的具体例有如下所示化合物。2-吡咯基色酮-->2-吡咯基硫色酮2-吡唑基色酮2-吡唑基硫色酮2-吡唑基-6-氯色酮2-吡唑基-6-氯硫色酮2-吡唑基-7-甲氧基色酮2-吡唑基-7-甲氧基硫色酮2-吡唑基-7-(甲氧甲氧基)色酮2-吡唑基-7-(甲氧甲氧基)硫色酮2-吡唑基-5，7-二甲氧基色酮2-吡唑基-5，7-二甲氧基硫色酮2-(1，2，4-三唑基)色酮2-(1，2，4-三唑基)硫色酮2-(1，2，4-三唑基)-5，7-二甲氧基色酮2-(1，2，4-三唑基)-5，7-二甲氧基硫色酮2-(1，2，3-苯并三唑基)色酮2-(1，2，3-苯并三唑基)硫色酮2-苯并咪唑基色酮2-苯并咪唑基硫色酮2-苯并咪唑基-6-氯色酮2-苯并咪唑基-6-氯硫色酮2-苯并咪唑基-7-甲氧基色酮2-苯并咪唑基-7-甲氧基硫色酮2-苯并咪唑基-5，7-二甲氧基色酮2-苯并咪唑基-5，7-二甲氧基硫色酮2-苯并咪唑基-7-(甲氧甲氧基)色酮2-苯并咪唑基-7-(甲氧甲氧基)硫色酮2-吲唑基色酮2-吲哚基硫色酮2-吲唑基-7-甲氧基色酮-->2-吲唑基-7-甲氧基硫色酮2-吲唑基-5，7-二甲氧基色酮2-吲唑基-5，7-二甲氧基硫色酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（Ⅰ）＊＊＊ （Ⅰ）（式中，Ｒ↑［１１］表示吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］分别独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、或１个或１个以上烷氧基取代 的烷氧基，Ｘ表示氧原子或硫原子）表示的色酮衍生物及其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1995-8-10 225875/951.由通式(I)(式中，R11表示吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基，R2、R3、R4以及R5分别独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、或1个或1个以上烷氧基取代的烷氧基，X表示氧原子或硫原子)表示的色酮衍生物及其盐。2.权利要求1中记载的色酮衍生物及其盐，其中X表示硫原子。3.由通式(IA)(式中R1、R2、R3、R4、R5及X与上述相同)表示的色酮衍生物的制造方法，其特征在于，将通式(II)(式中R2、R3、R4、R5及分别独立表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、或1个或1个以上烷氧基取代的烷氧基，X表示氧原子或硫原子，Y表示卤素原子)表示的化合物与由通式(III)                R1H          (III)(式中R1为含有氮原子的杂环化合物残基)表示的化合物在碱存在下反应制得。4.权利要求3中记载的制造方法，其中Y表示碘原子或溴原子，碱为弱碱。5.权利要求4中记载的制造方法，其中弱碱为碳酸钾。6.权利要求3-5中任一项记载的制造方法中，R1表示的含有氮原子的杂环化合物残基为...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边孝寿，斋藤强，新村浩一，
申请(专利权)人：吴羽化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]