本发明专利技术涉及医药领域，公开了一类新型1,3‑二羟基呫吨酮衍生物及其在医药中的用途。本发明专利技术的新型1,3‑二羟基呫吨酮衍生物的通式如图（I）所示。通过测定新型1,3‑二羟基呫吨酮衍生物对恶性肿瘤细胞的抑制活性，证明此类1,3‑二羟基呫吨酮衍生物具有良好的抗肿瘤活性，为制备抗肿瘤药物提供了一种新的选择。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医药中的用途，特别涉及 1，3-二羟基咕吨酮衍生物在治疗恶性肿瘤中的应用。
技术介绍
肿瘤即癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病，其导致的死亡已位居各类死 因的首位。恶性肿瘤的治疗，已成为世界各国医药领域的重大科研课题。 咕吨酮类化合物（Xanthone，结构如图所示）具有广泛的生理活性。对咕吨酮类化合物 抗肿瘤活性的研究报道要追述到1972年，咕吨酮类化合物阿克罗宁被发现具有体内抗肿 瘤活性。随后，不断发现新的咕吨酮类衍生物对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，包括白 血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤。具有抗肿瘤活性的天然咕吨 酮类化合物主要包括一些含羟基、甲氧基和糖基的化合物。目前在咕吨酮类化合物研究过 程中，如何通过引入新的药物载体使得药物的毒性降低、对肿瘤的选择性升高，从而提高治 疗指数，这是各国科学家共同的努力方向；同时对其结构修饰尤其是载体部分的修饰一直 是药物化学的一个热点研究领域。 荜茇酰胺（Piperlongumine，结构如图所示）是从荜茇中分离到的主要有效成分 之一，属生物碱类化合物。它具有抗血小板凝集、镇痛、抗真菌、抗血吸虫、抗焦虑以及抗抑 郁等诸多药理活性。尤其是它对多种肿瘤细胞表现出显着的细胞毒作用，而在相同浓度 下对正常细胞的毒性非常小，是一种极具潜力的具有选择毒力的抗肿瘤中药单体（Rajet al·，2011，Nature475:231-234)。 以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物，利用其母体骨架为模板，对其进行结构修 饰，合成出该先导化合物的系列衍生物、类似物或结构简化物，并进行后期的药效评价，使 之发展成为抗肿瘤新药是当前抗肿瘤药物开发的主要思路和途径之一。 到目前为此，还未见含有荜茇酰胺药效团的1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医 药中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医药中的用途，为 治疗恶性肿瘤提供新药物。 所述的1，3-二羟基咕吨酮衍生物是指具有以下通式（I)所示的化合物：其中， 札为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。 进一步地，本专利技术提供了 1，3-二羟基咕吨酮衍生物在医药中的用途。 进一步地，所述用途是治疗恶性肿瘤的用途。 进一步的所述的恶性肿瘤，其为皮肤癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前列腺 癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或肾癌中的一种。 专利技术人对这类1，3-二羟基咕吨酮衍生物对多种恶性肿瘤细胞的抑制活性进行了 深入研究，实验结果发现该类化合物能够抑制多种恶性肿瘤细胞，为把该类化合物开发成 为一种新的抗肿瘤药物提供了一种新的思路。 以下通过【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将 此理解为是对本专利技术的限制。 【具体实施方式】 实施例1 :化合物ZDBB-1 的制备 合成路线如下：中间体 1 的合成路线见参考文献（Varache_Lembege，etal，EuropeanJournalof MedicinalChemistry, 2008, 43, 1336-1343.)〇化合物ZDBB-1的合成路线见参考文献说〇1^&〇?61^6七&1，116(1·Chem. 2015, 58, 5242-5255)。 在烧瓶中加入原料llOmmol、中间体210mmol、CH2Cl210ml、三乙胺10ml，在室温下 搅拌反应l〇h。随后加入饱和NH4C1溶液洗涤，CH2C12萃取、饱和食盐水洗涤、MgS04干燥、浓 缩。粗品再用柱层析分离得到，产率75%。 NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.90(s,lH),9.86(s, 1H),8.24-8. 20 (m, 1H), 7. 87 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 84 (m, 1H), 7. 54 - 7. 52 (m, 1H), 7. 48 - 7. 44 (m, 1H), 7. 35 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 95-6. 90 (m, 1H), 6. 24 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 04 (t,J =9. 6Hz, 1H)，4. 02 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 2. 46 (m, 2H)。 MS-ESI(m/z) :377. 09。合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。 化合物ZDBB-2的产率为70 %。 NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.94(s,lH),9.89(s, 1H),8.26- 8. 22 (m, 1H), 7. 84 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 85 (m, 1H), 7. 56 - 7. 54 (m, 1H), 7. 46 - 7. 42 (m, 1H), 7. 32 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 94-6. 92 (m, 1H), 6. 02 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 04 (t,J =6. 4Hz, 2H)，3. 88 (s, 3H)，2. 42 (m, 2H)。 MS-ESI(m/z) :407. 1。合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。 化合物ZDBB-3的产率为65 %。 NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.98(s,lH),9.87(s, 1H),8.24- 8. 22 (m, 1H), 7. 86 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 84 - 7. 82 (m, 1H), 7. 57 - 7. 55 (m, 1H), 7. 44 -7. 42 (m, 1H), 7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 04 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 00 (t,J =6. 4Hz，2H)，2· 42 (m，2H)，2· 34 (s，3H)。MS-ESI(m/z) :391. 1。合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。 化合物ZDBB-4的产率为81 %。 NMR (400MHz, DMS0)：δ 1 2. 96(s,1H) , 9. 84(s,1H) , 7. 88(d,J= 15. 6Hz, 1H),7. 86 - 7. 82 (m, 1H),7. 58 - 7. 54 (m, 1H),7. 48 - 7. 42 (m, 1H),7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H),6. 97-6. 95 (m, 1H),6. 06(t,J= 9. 6Hz, 1H),4. 06(t,J= 6. 4Hz, 2H),3. 87(s,3H )，3. 80(s,3H)，2. 46 (m, 2H)。 MS-ESI(m/z) :437. 1。 实施例5 :1，3-二羟基咕吨酮衍生物的体外肿瘤细胞增殖抑制实验 1、实验材料 1. 1主要试剂 RPMI_1640、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类1,3‑二羟基呫吨酮衍生物，其特征在于所述的1,3‑二羟基呫吨酮衍生物是指具有以下通式（I）所示的化合物：其中，R1为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基；R2为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基；R3为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金加明，
申请(专利权)人：成都格瑞赛斯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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