哒嗪酮类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体地，本发明专利技术涉及哒嗪酮类衍生物及其应用，更具体地，本发明专利技术涉及哒嗪酮类衍生物、包含该哒嗪酮类衍生物的药物组合物以及该组合物和该哒嗪酮类衍生物在制备预防或治疗疼痛类疾病的药物中的用途。哒嗪酮类衍生物具有式(I)结构。经实验发现，该类化合物可用于预防或治疗疼痛类疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及哒嗪酮类衍生物及其应用，更具体地，本专利技术涉及哒嗪酮类衍生物、包含该哒嗪酮类衍生物的药物组合物以及该组合物和该哒嗪酮类衍生物在制备预防或治疗疼痛类疾病的药物中的用途。
技术介绍
疼痛是人类天生具有的基本感觉，在保护人体免受伤害、保持人体内环境等方面具有重要意义。但长期或过度的疼痛会严重影响人的正常生理和生活，慢性疼痛和神经痛在医学上已经被定义为严重危害人类健康的疾病。其中，神经痛是疼痛类疾病中对患者生活危害重大的一类疾病，全球约有8％的人正受到这一疾病的影响。尽管在基础研究和临床研究领域中，研究人员做了很多相关工作，但在临床上对神经痛发病及其镇痛机理的研究依然存在巨大的挑战。目前还没有广谱性和特异性的针对神经痛的靶向药物。在临床上用于治疗神经痛的药物主要是具有神经痛镇痛活性的治疗抑郁、癫痫等疾病的药物。sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，特别在神经痛镇痛方面表现出优异的潜力。σ1受体主要分布在中枢神经系统中，在外周器官中也有广泛的分布。关于σ1受体调节人体疼痛的研究始于90年代，当时发现σ1受体拮抗剂能有增敏阿片类镇痛剂的镇痛活性，而σ1激动剂则会减弱这一现象。在急性痛觉实验中，σ1受体的反义寡脱氧核苷酸能明显增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。更多的实验证明了σ1受体是通过与阿片μ受体直接相互作用而起效的。另一方面，已经证明σ1受体拮抗剂本身也具有疼痛、特别是神经痛镇痛效果。目前sigma-1受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA，其对σ1受体有高亲和性，同时对与σ1受体具有高选择性。目前S1RA用于治疗多种疼痛的实验以及进入临床阶段，其中单独用于治疗神经痛的实验已经进入临床II期。因此，寻找对σ1受体具有选择性的σ1受体拮抗剂用于抗疼痛治疗，对临床治疗疼痛、神经痛具有重要的科学价值和社会意义。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种能够用于抗疼痛治疗的对σ1受体具有选择性的σ1受体拮抗剂。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药其中，R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。专利技术人惊奇地发现，本专利技术的化合物对σ1受体具有选择性的拮抗，具有镇痛活性潜力，也即具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。进一步，通过动物实验，专利技术人发现，本专利技术的化合物能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。根据本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。专利技术人惊奇地发现，含有对σ1受体具有选择性拮抗的前
述化合物的本专利技术的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。根据本专利技术的又一方面，本专利技术还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗疼痛类疾病。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。定义和一般术语除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。本专利技术所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本专利技术的一些实施例，“患者”是指人。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。本专利技术所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化
合物以光学活性形式存在，即它们具有使偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。本专利技术公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药其中，R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、‑CN、‑N(CN)2和‑C(CN)3中的至少之一；Z为任选取代的‑Rc‑Rd‑，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、‑CN、‑N(CN)2和‑C(CN)3中的至少之一；Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、‑CN、‑N(CN)2和‑C(CN)3中的至少之一，或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、‑CN、‑N(CN)2和‑C(CN)3中的至少之一。...

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药其中，R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的环戊烷基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成其中R2和R3分别独立地为任选取代的C1-5烷基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张桂森，曹旭东，邱印利，赵松，徐祥清，刘欣，刘笔锋，张译芳，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，武汉珈瑜科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32