磺酰基或亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ， ４－磺酰基－或４－亚磺酰基苯甲酰基胍Ⅰ及其生理可接受的盐，它们呈现抗心律失常特性并且具有细胞Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］反向转运剂的抑制剂的作用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰基或亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物本专利技术涉及邻位取代的4-磺酰基或4-亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物I及其生理可接受的盐式中R1为A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2为-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3为H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4与R5分别彼此独立地为H、A、C5～7环烷基、C4～8环烷基甲基、Ph或-CH7-Ph，或者R4与R5还可以共同形成C4～5亚烷基，对于一个CH2基来说，同样可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6为A、Ph、Het或C3～7环烷基，Het为具有1～4个N、O和/或S原子的、通过N或C键合的单核或双核饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧单、二或三取代或未被取代，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3单、二或三取代的苯基，n为1或2。-->本专利技术的目的在于发现具备适用特性，尤其是可被用于制备药物的新型化合物。业已发现，式I化合物及其生理上可接受的盐具有适用的药理特性与良好的耐受性。这种新型化合物是细胞Na+/H+反向转运剂(antiporter)化合物的抑制剂，即对细胞的Na+/H+交换机理(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384，1992)具有抑制作用的活性化合物，它因此是特别适用于治疗因缺氧而发生的心律不齐症的良好的抗心律不齐药。已知的酰基胍类活性化合物以氨氯吡咪为佳。不过，该物质主要呈现降血压与排盐利尿作用，当抗心律不齐特性很弱的情况下，它在心律不齐治疗过程中是尤其不希望存在的。此外，举例来说，由EP0416499可以了解结构类似的化合物。本专利技术涉及化合物I及其生理可接受的盐。本专利技术的物质呈现出良好的心脏保护作用，因而特别适用于治疗心肌梗死、预防梗塞和治疗心绞痛。此外，这些物质能够有效地抵御各种病理性缺氧与局部缺血造成的损害，从而治疗由此引起的主要或附属病症。这些活性化合物同样很适用于预防应用。由于这些物质在病理性缺氧或局部缺血情况下的预防效果，它还被应用于目的在于保护暂时供应不足的器官的外科手术、目的在于保护被摘除器官的器官移植术、成血管细胞血管或心脏移入，神经系统的局部缺血治疗术、休克状态治疗术与原发性高血压的防治。此外，这些化合物还被用于治疗由于细胞增生导致的各种疾病如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、癌症、(尤其是肺、肝与肾的)纤维变性疾病、器官肥大和增生。另外，这些物质适用于诊断伴随有在诸如血红细胞、血小板或白血球之类之中Na+/N+反向转运剂活性上升现象的疾病。这些化合物的功效可以借助已知方法确定，例如N.Escobales与J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang与J.Pouys segur in Mol Pharmacol 44，1041-1045(1993)所述方法。-->适宜的实验动物有如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。因此，该化合物可作为药物活性化合物被用于医学与兽医。此外，它们可以作为中间体被用于制备其它药物活性化合物。上述式中，A为支链或无支链C1-6、优选C1-4、特别是C1-3烷基，特别优选的是甲基，进一步优选的是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，其它优选的是仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、己基或异己基(4-甲基戊基)。R1优选为A，尤其是甲基或乙基，CF3或Hal，尤其是F或Cl。此外，同样优选的还有CH2F、CHF2或C2F5。R1尤以甲基或乙基为佳。R2优选为A-SO2、NO2或CF3。R2尤以H3C-SO2-为佳。R3优选为H、A、CF3、Cl、Br、F、CN、OA和NO2。R3与R2二者之一优选地处在苯甲酰基的3位或5位上。若其中之一是A-SO2-，以处在苯甲酰胍基的间位为佳。R4与R5以H或A为佳。若R4与R5共同形成亚烷基，则以无支链亚烷基为佳，具体地优选为-(CH2)k-，k为4或5；同样优选的为-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NA-(CH2)2-或-CH2-NA-(CH2)2-以及-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2-。Ph优选为未被取代或被Cl、F、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3单取代的苯基。R6优选为A，未被取代或被A、Hal或CF3单取代的苯基、C5-7环烷基。R6优选为C1-6烷基或C3-7环烷基。若R6为无环基团，则优选为对于A来说同样是优选的烷基之一。R6定义范围内的特别优选的环烷基是环丙基，环戊基，环己基或它们被A、尤其是甲基、乙基或异丙基单取代的衍生物。变量n为1或2。Hal优选为F、Cl或Br。Het优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基1-，2-或3-->-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-恶唑基、3-，4-或5-异恶唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，其它优选的有1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基、1，2，3-恶三唑-4-或-5-基、1，2，4-恶三唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并恶唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异恶唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-、或7-苯并-2，1，3-恶二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、1-，2-，3-，4-或9-咔唑基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。这些杂环基可以被部分或全部氢化。举例来说，Het还可以是2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－磺酰基或４－亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物Ⅰ及其生理可接受的盐 ＊＊＊ Ⅰ， 式中 Ｒ↑［１］为Ａ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或Ｈａｌ， Ｒ↑［２］为－ＳＯ↓［ｎ］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］， Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］或ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］， Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］分别彼此独立地为Ｈ、Ａ、Ｃ↓［５～７］环烷基、Ｃ↓［４～８］环烷基甲基、Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ，或者 Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］还可以共同形成Ｃ↓［４～５］亚烷基，对于一个ＣＨ↓［２］基来说，同样可能是被ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－Ａ或Ｎ－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ取代， Ｒ↑［６］为Ａ、Ｐｈ、Ｈｅｔ或Ｃ↓［３～７］环烷基， Ｈｅｔ为具有１～４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的、通过Ｎ或Ｃ键合的单核或双核饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Ｈａｌ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＣＦ↓［３］、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］和／或羰基氧单、二或三取代或未被取代， Ａ为Ｃ↓［１－６］烷基， Ｈａｌ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ， Ｐｈ为未被取代或被Ａ、ＯＡ、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＣＦ↓［３］单、二或三取代的苯基， ｎ为１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1995-8-11 19529612.51. 4-磺酰基或4-亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物I及其生理可接受的盐式中R1为A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2为-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3为H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4与R5分别彼此独立地为H、A、C5～7环烷基、C4～8环烷基甲基、Ph或-CH2-Ph，或者R4与R5还可以共同形成C4～5亚烷基，对于一个CH2基来说，同样可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6为A、Ph、Het或C3～7环烷基，Het为具有1～4个N、O和/或S原子的、通过N或C键合的单核或双核饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧单、二或三取代或未被取代，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3单、二或三取代的苯基，n为1或2。2.按照权利要求1的下列化合物及其生理可接受的盐，(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R吉里克，M巴格斯，KO米克，N贝尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]