酰胺衍生物和它们在治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤中的用途制造技术

式Ｉ化合物为凝血因子Ｘａ的抑制剂并可用于预防和／或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤，式（Ｉ）中各变量具有以下含义：Ｄ为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ＃＋［２］、Ｎ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］、ＮＯ＃－［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ＃＋［２］或ＣＯＮ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］单取代或多取代；Ｒ＃＋［１］为Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、环烷基或Ａ，它可以被ＯＲ＃＋［２］、ＳＲ＃＋［２］、Ｎ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］、Ａｒ、Ｈｅｔ、环烷基、ＣＮ、ＣＯＯＲ＃＋［２］或ＣＯＮ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］取代；Ｒ＃＋［２］为Ｈ或Ａ；Ｅ为亚苯基，它可被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ＃＋［２］、Ｎ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］、ＮＯ＃－［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ＃＋［２］或ＣＯＮ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］单取代或多取代，或者Ｅ为哌啶－１，４－二基；Ｗ为Ａｒ、Ｈｅｔ或Ｎ（Ｒ＃＋［２］）＃－［２］并且如果Ｅ＝哌啶－１，４－二基，作为备选Ｗ为Ｒ＃＋［２］或环烷基；Ｘ为ＮＨ或Ｏ。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 其中D为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，R1为H、Ar、Het、环烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，R2为H或A，E为亚苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，或为哌啶-1，4-二基，W为Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2或环烷基，X为NH或O，A为具有1-10个碳原子的未支化或支化烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替和/或另外1-7个H原子可被F代替，Ar为未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA，Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以未被取代或被以下基团单取代、二取代或三取代Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H、S(O)mA和/或羰基氧，Hal为F、Cl、Br或I，n为0或1，m为0、1或2。本专利技术也涉及这些化合物的旋光体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物，例如醇合物。本专利技术的目标是找到具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。已经发现式I化合物和它们的盐具有很有价值的药理学性质并具有很好的耐受性。详细地说，它们表现出Xa因子抑制性质并因此可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓开成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。本专利技术的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。其它的芳族酰胺描述于WO 99/00121和WO 00/39118中。具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开于例如EP 0 540 051 B1中。治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环化合物公开于例如WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代的N-氮杂杂环基酰胺描述于WO 96/40679中。本专利技术化合物的抗血栓形成和抗凝固作用归因于对称为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其它的活化丝氨酸蛋白酶如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制。Xa因子是参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可导致血栓栓塞性疾病的发生。可是，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。例如，可通过G.F.Cousins等，在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测量凝血酶的抑制作用。因此Xa因子的抑制可防止凝血酶的形成。本专利技术的式I化合物和它们的盐通过抑制Xa因子参与血液的凝固过程并因此抑制血栓的形成。本专利技术的化合物对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法测量。凝血因子VIIa在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部分并促使X因子活化而给出Xa因子。因此VIIa因子的抑制防止Xa因子的形成和接下来的凝血酶的形成。本专利技术的化合物对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制的常规方法。凝血因子IXa在固有的凝固级联中产生并同样参与X因子的活化而给出Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa因子的形成。本专利技术的化合物对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如，J.Chang等在Journalof Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。本专利技术的化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展之间的相关性。以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤活性K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；8288-92。式I化合物可在人和兽药中用作药物活性成分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不稳定的绞痛和中风。本专利技术的化合物也用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。在心肌梗塞的情况下所述化合物也与其它溶栓剂联合应用，进一步预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状旁路手术后的再闭塞。本专利技术的化合物进一步在显微外科中用于防止再次形成血栓，另外还作为与人造器官有关的抗凝剂或在血液透析中作为抗凝剂。所述化合物进一步用于清洁导尿管和患者体内的医疗辅助器，或作为抗凝剂用于体外保存血液、血浆和其它血液产品。本专利技术的化合物进一步用于其中血液凝固对该疾病的过程起重要作用或代表继发症理学的根源的疾病，如癌症，包括转移；炎性疾病，包括关节炎；和糖尿病。在所述疾病的治疗中，本专利技术的化合物也与其它溶栓活性化合物联合应用，如与“组织纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合应用。本专利技术的化合物在所述其它物质的同时、之前或之后给予。特别优选与阿司匹林同时给药以防止血块形成的复发。本专利技术的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合应用。本专利技术涉及式I化合物和它们的盐，涉及制备权利要求1的式I化合物和它们的盐的方法，该方法的特征在于a)使式II化合物 其中R1、E、W、X本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｄ为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］或Ｃ ＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］单取代或多取代，Ｒ↑［１］为Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、环烷基或Ａ，它可以被ＯＲ↑［２］、ＳＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、Ａｒ、Ｈｅｔ、环烷基、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］或ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］取代，Ｒ↑［ ２］为Ｈ或Ａ，Ｅ为亚苯基，它可被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］或ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］单取代或多取代，或者为哌啶－１，４－二基，Ｗ为Ａｒ、Ｈｅｔ或Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２ ］，并且如果Ｅ＝哌啶－１，４－二基，作为备选Ｗ为Ｒ↑［２］或环烷基，Ｘ为ＮＨ或Ｏ，Ａ为具有１－１０个碳原子的未支化或支化烷基，其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ或Ｓ原子和／或被－ＣＨ＝ＣＨ－基团代替和／或另外１－７个Ｈ原子可被Ｆ代 替，Ａｒ为未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＣＯＡ、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［ ２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ，Ｈｅｔ为具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［ ２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＣＯＡ、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ和／或羰基氧，Ｈａｌ为Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｎ为０或１，ｍ为０、１或２。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多尔施，W梅德尔斯基，C察克拉基迪斯，B切赞尼，J格莱茨，C巴尼斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]