预防血栓栓塞性疾病的方法技术

本发明专利技术涉及通过对需要这类预防的哺乳动物施用左西孟旦或其代谢物（Ⅱ）或任何它们的可药用盐而预防血栓形成性、栓塞性和／或出血性疾病如脑梗塞（中风）或心肌梗塞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过对需要这类预防的哺乳动物施用左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐而预防血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病如脑梗塞(中风)或心肌梗塞的方法。
技术介绍
血栓栓塞性疾病，即血管被血块堵塞，侵袭许多成年人并且可导致死亡。大多数自发形成的血管阻塞是由于被称为血栓的血管内血块的形成，其最后在它们的形成点堵塞动脉。这种阻塞被称为血栓形成性阻塞。或者，血块(栓塞)的小碎片可从血块体上脱落并通过循环系统游移并在远端器官停顿下来。然后这些栓塞被捕获，可导致妨碍正常循环的严重并发症。由在机体的其他地方形成并通过血流游移的血块造成的这种阻塞被称为栓塞性阻塞。脑梗塞(中风)、心肌梗塞(心脏病发作)以及肾和肺的梗塞是血栓栓塞现象的众所周知的结果。血管的梗阻也可造成动脉壁的继发性破裂或渗漏以及随后的出血(流血)。原发性血管破裂在没有血栓形成性或栓塞性阻塞的情况下出现在例如动脉瘤处(动脉壁的削弱区域)。原发性脑出血的实例包括颅内出血和蛛网膜下出血。纤维蛋白是构成溶解性较差的网络的血块的主要蛋白质成分。当在血液中以高浓度存在的可溶性纤维蛋白原通过凝血酶的作用被转化成不溶性的纤维蛋白时，就形成了血块。蛋白酶、特别是纤溶酶已经被用于溶解血管阻塞，因为纤维蛋白基质的断裂导致血块的溶解。哺乳动物的血液还含有被称为纤溶酶原系统的纤维蛋白溶解系统，其在血栓溶解中起作用。纤维蛋白溶解系统含有纤溶酶原，其通过纤溶酶原激活物(PA)的作用被转化为活性酶纤溶酶，纤溶酶转而将纤维蛋白消化为可溶性的降解产物。被称为组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)的两种生理性纤溶酶原激活物已经得到鉴别。纤溶酶原活化的抑制是通过纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)实现的，其与t-PA形成稳定的无活性复合物。大多数血块响应性PAI-1在血栓内蓄积，使得它最初对纤维蛋白溶解作用具有抗性。升高的PAI-1水平构成了一种重要的血栓危险因素，例如对于心肌梗塞或深静脉血栓形成而言，因为总的抗纤维蛋白溶解潜力增加了。只有在与玻连蛋白(VN)-一种丰富的血浆糖蛋白的复合物内PAI-1才在功能上变得稳定。此外，VN在PAI-1与纤维蛋白的结合中起着关键作用。与PAI-1类似，高分子量激肽原(HK)也与VN结合并与PAI-1竞争VN的近端结合位点。因此，激肽原(HK)可以抑制PAI-1-VN复合物的形成或使PAI-1-VN复合物分裂，从而有助于PAI-活性的降低。的确，研究已经表明激肽原(HK)可抗血栓形成而不是促血栓形成，并且激肽原(HK)不足的患者血栓形成的风险增高。参见Chavakis，T.等人，“高分子量激肽原作为纤溶酶原激活物抑制剂-1功能的抑制剂的新的抗血栓形成作用(ANovel Antithrombotic Role for High Molecular Weight Kininogen asInhibitor of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Function)”，Journal ofBiological Chemistry，277，36，32677-32682(2002)。对于具有高的血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病风险的患者来说，能预防血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病的物质是非常有益的。左西孟旦是亚肼基]丙二腈的(-)-对映体，它的制备方法在EP 565546 B1中作了描述。在心力衰竭的治疗中左西孟旦是强效的。左西孟旦通过提高心肌中收缩蛋白质的钙敏感性而增加心脏的收缩性。左西孟旦如下式所示 在Sundberg，S.等人，Am.J.Cardiol.，1995；751061-1066和Lilleberg，J.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(增刊1)，S63-S69，1995中描述了在人中左西孟旦的血液动力学作用。在Sandell，E.-P.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(增刊1)，S57-S62，1995中描述了左西孟旦在人中静脉内和口服施用后的药动学。临床研究已经确认了左西孟旦在心力衰竭患者中的有益作用。近来已经发现，施用左西孟旦后，在人中存在左西孟旦的活性代谢物(R)-N-乙酰胺(II)。(II)的作用与左西孟旦相似。在WO 99/66932中描述了(II)在增加心肌中收缩蛋白质的钙敏感性方面的用途。在WO 03/063870中，已经描述了在急性心肌梗塞治疗中左西孟旦与血栓溶解剂的联合施用。但是，尚没有左西孟旦具有抗血栓形成作用或左西孟旦可降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病的风险的描述。专利技术概述现已发现，左西孟旦和其活性代谢物(II)在盐敏感性大鼠模型中可明显降低与中风有关的脑损伤的发生率和体积、行为障碍以及死亡率。此外，还发现左西孟旦使大鼠组织中的激肽原浓度增加十倍。结果表明，左西孟旦和其代谢物(II)能通过激肽原介导的作用在哺乳动物中降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病如脑梗塞(中风)的风险。因此，左西孟旦和其代谢物(II)可用于预防血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病，特别是可用于在具有这类事件的高风险的包括人在内的哺乳动物中降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性事件的风险。因此，本专利技术提供了在哺乳动物中预防血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病的方法，所述方法包括对需要这类预防的哺乳动物施用有效量的左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐。本专利技术还提供了在具有这类事件的高风险的哺乳动物中降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性事件的风险的方法，所述方法包括对需要其的哺乳动物施用有效量的左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐。本专利技术还提供了在具有这类阻塞的高风险的哺乳动物中降低血管的血栓形成性或栓塞性阻塞的风险的方法，所述方法包括对需要其的哺乳动物施用有效量的左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐。本专利技术还提供了左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐在制备用于预防血栓性、栓塞性和/或出血性疾病的药物中的用途。本专利技术还提供了左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐在制备用于在具有这类事件的高风险的哺乳动物中降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性事件的风险的药物中的用途。本专利技术还提供了左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐在制备用于在具有这类出血或阻塞的高风险的哺乳动物中降低血管的出血或者血栓形成性或栓塞性阻塞的风险的药物中的用途。本专利技术还提供了左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐在制备用于预防出血或者血栓或栓塞形成的药物中的用途。最后，本专利技术还提供了左西孟旦或其代谢物(II)或任何它们的可药用盐在制备用于预防中风的药物中的用途。附图简要说明附图说明图1显示了与未经处理的高盐(Dahl HS)饮食的Dahl盐敏感大鼠和低盐(Dahl LS)饮食的Dahl盐敏感大鼠的存活率相比用两种不同剂量的左西孟旦处理的(Dahl HS+levo 1和Dahl HS+levo 10)高盐饮食的Dahl盐敏感大鼠的存活率(％)。专利技术详述本文所用的术语“预防血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病”表示降低血栓形成性、栓塞性和/或出血性疾病的发生率或复发。类似地，术语“预防中风”表示降低中风的发生率本文档来自技高网...

【技术保护点】
左西孟旦或其代谢物（Ⅱ）或任何它们的可药用盐在制备用于预防血栓形成性、栓塞性和／或出血性疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H哈伊卡拉，J莱维约基，P波勒赛罗，C蒂尔格曼，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]