本发明专利技术涉及用于治疗血栓性疾病的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途。本发明专利技术一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-C3的烷基，R2为H、F或Cl，R3为C1-C3的烷基，X为O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。本发明专利技术还提供一种制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明专利技术的化合物具有预防和/或治疗血栓性疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体而言，本专利技术涉及治疗血栓性疾病的含环外亚胺结构的PAR-I拮抗剂及其制备方法和用途。
技术介绍
蛋白酶激活受体l(Protease Activated Acceptor-I, PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-I受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-I拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-I抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem. ,2006,49(18),5389-5403) 传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和)(a因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如C0X-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。其中，抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术提供了一种抗血小板类抗血栓疾病的药物，该药物具有较小的出血风险，可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。本专利技术的一个目的在于，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术另一个目的在于，提供上述化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于，提供一种包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一个目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗血栓性疾病的药物中的用途。本专利技术实现上述目的的技术方案如下一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求1. 一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为乙基或丙基，R2 为 H 或 F，R3 为甲基，X 为 0、C (CH3) 2、CH2CH2、CH = CH 或 NCH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下中的一种4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸； 或有机酸，例如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸和氨基酸形成的盐。5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示的化合物的制备方法选自以下之一方法一当X为0或S时，使式(IV)所示的化合物在碱性条件下与羟胺-0-磺酸反应， 得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-I)所示的化合物7.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗血栓性疾病的药物，例如PAR-I拮抗剂中的用途。全文摘要本专利技术涉及用于治疗血栓性疾病的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途。本专利技术一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-C3的烷基，R2为H、F或Cl，R3为C1-C3的烷基，X为O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。本专利技术还提供一种制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本专利技术的化合物具有预防和/或治疗血栓性疾病。文档编号C07D217/22GK102442965SQ20101029719公开日2012年5月9日 申请日期2010年9月30日 优先权日2010年9月30日专利技术者刘巍, 张士俊, 徐为人, 汤立达, 王玉丽, 苗华明, 谭初兵, 赵桂龙, 邵华 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，徐为人，苗华明，邵华，刘巍，王玉丽，谭初兵，张士俊，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：
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