血栓栓塞病的预防和治疗制造技术

本发明专利技术涉及凝血领域，更确切地说，涉及到一个治疗血栓栓塞症的治疗方法。本方法通过患者每天服用一次Ｘａ因子直接抑制剂的口服剂型来达到治疗效果，虽然本抑制剂的血药浓度半衰期提示该药应该每天服用二至三次，例如１０小时或更短。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血栓栓塞病的预防和治疗的制作方法专利说明血栓栓塞病的预防和治疗 本专利技术涉及凝血研究领域，更确切地说它涉及一种血栓栓塞病的治疗方法，本方法通过患者每日服用一次凝血因子Xa的直接抑制剂口服剂型来进行治疗，其中该Xa因子抑制剂的血药浓度半衰期提示每日需口服两次或三次，如间隔时间为10小时或更短。 血液凝固是一种机体保护性机制，其帮助机体快速、准确地“封闭”血管壁上的损伤，可避免或尽可能减少失血。血管损伤后的止血主要是凝血系统发生作用，其中引发血浆蛋白的一系列复杂的级联放大的酶促反应。大量凝血因子参与了这一进程，它们都从各自无活性的前体被转化或激活为活性形态而发挥作用。级联反应的最终结果，就是将可溶的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白并形成血凝块。在凝血过程中，通常分为内源和外源两种途径，而这两种途径最终又会交叉联合反应。在这里，由酶原凝血因子X激活形成的Xa因子，发挥了关键性作用，因为它连接两个凝血途径。活化的丝氨酸蛋白激酶Xa切割凝血酶原使之成为凝血酶，由此凝血酶进而切割纤维蛋白原形成一种纤维状/胶状的凝结剂纤维蛋白。此外，凝血酶是一种有效的血小板聚集效应物，该作用也大大有助于止血。 维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受控制地活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致形成局部血栓形成或造成血管(动脉，静脉)或心腔的栓塞。这可能导致严重的疾病，如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的血管再闭塞及再狭窄、中风、暂时性脑缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞或深静脉血栓等，此处及以下，这些疾病也统称为血栓栓塞性疾病。此外，消耗性凝血以及血液过高的凝固性还可系统性导致弥漫性血管内凝血。 在大多数工业化国家，血栓栓塞性疾病在所有疾病中具有最高的发病率和致死率。据估计，每年这些地区在每1000人中会出现1例血栓栓塞症[White，R.H.The epidemiology of venous thromboembolism.Circulation 107(Suppl.l)，14-18(2003)]。1000例中就有约1.3-4.1人经历第一次中风[Feigin，V.L.，Lawes，CM.，Bennett，D.A.，Anderson，CS.Lancet Neurol.2，43-53(2003)]，1000人中约5人每年会心肌梗死[Fang，J Alderman，M.H.Am.J.Med 113，208-214(2002)]。 现有技术已知的抗凝血剂，即能抑制或防止血液凝固的物质，具有各种而且常常是很严重的缺点。因此，实践中，血栓栓塞性疾病的高效的治疗方法或预防措施是非常困难和不令人满意的。 在治疗和预防血栓栓塞病中，最早使用了肝素，它通过肠胃外给药(通过静脉内或皮下注射)。由于具有更好的药代动力学特性，现今越来越倾向使用低分子量肝素。但是，因为肝素同时抑制凝血级联反应的多个因子，没有选择性。并且出血的危险性很高。 另一类抗凝血剂是维生素K拮抗剂，包括如1，3-茚满二酮和特别是如华法林，苯丙香豆素、双香豆素和其他香豆素衍生物类化合物，它们能在肝脏中以非选择性方式抑制各种维生素K依赖性凝血因子产物的合成。由于其作用机制，这类药物起效十分慢(从潜伏到发挥作用需36至48小时)。该类药物可以口服给药，但因为出血的危险性高以及治疗指数窄，患者需要长时间的个体校正和监护。 最近，描述了一种新型的治疗和预防血栓栓塞性疾病方法，这种新的治疗方法目的在于抑制凝血因子Xa[参见WO-A-99/37304；WO-A-99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research 1999，93，203；S.A.V.Raghavan，M.Dikshit，，，Recent advances in the statusand targets of antithrombotic agents″Drugs Fut.2002，27，669-683；H.A.Wieland，V.Laux，D.Kozian，M.Lorenz，，，Approaches inanticoagulationRationales for target positioning″Curr.Opin.Investig.Drugs 2003，4，264-271；U.J.Ries，W.Wienen，，，Serine proteases astargets for antithrombotic therapy″Drugs Fut.2003，28，355-370；L.-A.Linkins，J.I.Weitz，，，New anticoagulant therapy″Annu.Rev.Med.2005，56，63-77]。在动物模型中表明，不同肽类和非肽类化合物都可有效用作凝血因子Xa抑制剂。 通常，口服施用是优选的给药途径，而且还希望给药频率较低的给药方案。尤其是为了患者服药方便并易于坚持，每天口服一次的给药方式是优选的。但是要实现这样的目标有时是比较困难的，因为这取决于药物本身的特定性质和特点，特别是其血药浓度半衰期。“半衰期”是指药物的血浆浓度或体内药物量减少50％所需的时间(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 27)。 当药物以不超过治疗有效量的量施用时，通常是优选的，以使患者与药物的接触最小化，从而避免潜在的副作用，药物必须大约每个半衰期给药。(例如参见Malcolm Rowland，Thomas N.Tozer，在″Clinical Pharmacokinetics，Concepts and Applications″，第三版中，Lea and Febiger，Philadelphia 1995，pp 83)。 在进行多次给药时，在3至5个半衰期后，血药浓度将达到目标浓度(近乎稳态)(Donald J.Birkett，在″Pharmacokinetics Made Easy″中，McGraw-Hill Education2000；p 20)。处于稳态时，在每次给药的间隔期内，药物浓度的上下波动会非常一致地重复(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 28)。 令人惊奇的是，现已在频繁给药的患者中发现，与标准疗法相比每天一次口服给药Xa因子直接抑制剂，具有10小时的血药浓度半衰期或更短，而表现疗效，同时与每日两次给药的效力相同。 因此，本专利技术涉及一种血栓栓塞病的治疗方法，包括给予有需要的患者直接的Xa因子抑制剂口服剂，每日不超过一次，至少连续五天，其中所述的抑制剂在患者口服时血药浓度半衰期为10小时或更短。 本专利技术还涉及直接Xa因子抑制剂的口服剂型用于制备治疗血栓栓塞病的药物的用途，该药每天使用一次，至少连续使用五天，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，包括对需要的患者每天不超过一次使用Ｘａ因子直接抑制剂口服剂型，至少连续使用５天，其中所述抑制剂在人类患者口服时血药浓度半衰期为１０小时或更短。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-1-31 05001893.61.一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，包括对需要的患者每天不超过一次使用Xa因子直接抑制剂口服剂型，至少连续使用5天，其中所述抑制剂在人类患者口服时血药浓度半衰期为10小时或更短。2.权利要求1的方法，其中施用一种剂型。3.Xa因子直接抑制剂的口服剂型用于制备治疗血栓栓塞症的药物的用途，所述药物每日给药一次，至少连续使用5天，其中所述抑制剂在人类患者口服时具有10小时或更短的血药浓度半衰期。4.如权利要求1-3任意一项的方法或用途，其中血栓栓塞病指ST段抬高型心肌梗塞(STEMT)、非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞、肺栓塞、深静脉血栓生成或中风。5.如权利要求1-4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：F米塞尔维茨，D库比特扎，SM朴，K韦林，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]