治疗血栓形成性疾病的方法技术

本发明专利技术提供治疗各种血栓形成性疾病患者的方法，所述血栓形成性疾病包括但不限于中风、静脉血栓形成、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血管成形术或ｓｔｅｎｔ放置术后突发性血管闭塞以及外周血管手术引起的血栓形成。所述治疗是一种人ａＰＣ和抗血小板药物的联合治疗，所述抗血小板药物包括但不限于阿斯匹林（ＡＳＡ）、ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ、ＲｅｏＰｒｏ↑［＊］（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、潘生丁、氯苄噻啶和Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂。协同作用使得能够降低该联合治疗中所用药物的剂量。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学科学尤其是用活化的人蛋白C联合抗血小板药物治疗血栓形成性疾病。蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶和天然存在的抗凝剂，它通过使凝血级联中的因子Va和VIIIa失活从而在止血调节中发挥作用。人蛋白C以双链酶原循环于体内，它在体内被凝血酶和磷脂表面上的凝血调节蛋白活化，从而产生活化的蛋白C(aPC)。血液凝固是一个非常复杂的过程，受前凝血和抗凝血机制之间的平衡的调节。该平衡决定或者是正常的止血或者是异常病理的血栓形成状态，所述病理血栓形成引起诸如中风、心肌梗塞和静脉血栓形成的事件。两个主要因素控制该平衡，即纤维蛋白的产生和血小板的激活及其随后的聚集。控制以上两个过程的一个重要因素是凝血酶的产生，凝血酶的产生发生于凝血级联激活之后。凝血酶是一种前凝血酶，它使血小板聚集并使循环型纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，导致形成血凝块。因为凝血酶将蛋白C酶原激活成为活化的蛋白C，该活化的蛋白C再抑制凝血酶的产生，所以它也以有效的抗凝剂发挥作用。因此，aPC通过反馈调节凝血酶的产生，它也可能作为血液凝固最重要的负调节剂发挥作用，从而产生抗血栓形成的保护作用。在杂合型缺陷蛋白C抗性(例如，由常见的因子V Leiden突变引起的)和未治疗的纯合型蛋白C缺陷的致死性后果中血栓形成速率增高，说明了蛋白C在控制止血中的重要作用。在各种静脉和动脉血栓形成动物模型中已经表明，血浆衍生的人活性蛋白C以及重组人活化蛋白C是有效安全的抗血栓形成药物。在目前的临床实践中，许多文献证明血小板抑制例如使用阿斯匹林(ASP)在预防和治疗血栓形成性疾病中是有效的。此外，在诸如心肌梗塞和中风的疾病中，血小板抑制已经成为标准治疗。然而，使用诸如ASA的抗血小板药物增加了出血风险，从而限制了该药物的剂量和治疗时间。为了阻止凝血酶在纤维蛋白形成中的作用，在急性治疗处理中，肝素仍然是标准抗凝剂。然而，肝素的治疗指数窄，且与显著的出血风险有关，尤其是在联合应用抗血小板药物时。在犬冠状动脉血栓形成模型中已经研究了阿斯匹林和一种合成的凝血酶抑制剂、组织纤溶酶原激活物或单克隆抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗体的联合治疗[Yasuda等，J Am Coll Cardiol.，16714-22(1990)]。阿斯匹林联合这些药物使出血时间延长，而并不能防止冠状动脉的再阻塞。另外，已经提出了aPC与诸如组织纤溶酶原激活物、尿激酶或链激酶的溶栓剂的联合治疗[Griffin等，美国专利第5,350,578号]。然而，还未证实这些联合治疗成功与否。因此，仍然需要鉴定治疗血栓形成性疾病的有效治疗法。本专利技术是第一个描述在治疗血栓形成中aPC与抗血小板药物联合的专利技术。因此，本专利技术提供aPC联合抗血小板药物用于治疗血栓形成性疾病的应用。该联合治疗使得对各种血栓形成性疾病的疗效提高，所述血栓形成性疾病包括但不限于中风、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血管成形术或stent放置术后突发性血管闭塞以及外周血管手术引起的血栓形成。此外，aPC与抗血小板药物的联合应用产生协同作用，使得允许减少aPC和抗血小板药物的剂量。联合治疗中所述药物剂量的减少又使得诸如出血倾向增高的副作用降低，所述副作用在联合抗凝剂/抗血小板治疗中常常观观察到。本专利技术提供治疗需要其治疗的病人的血栓形成性疾病的方法，它包括与一种抗血小板药物联合，给予所述病人药用有效量的活化蛋白C。此外，本专利技术提供治疗需要其治疗病人的血栓形成性疾病的方法，包括给予所述病人药用有效量的抗血小板药物和活化蛋白C，从而使得活化蛋白C血浆水平为10ng/ml至低于100ng/ml。为了本专利技术，如本文说明书和权力要求书所述，下列术语定义如下。无论是重组还是血浆衍生的aPC或活化蛋白C，aPC包括并最好是人蛋白C，尽管aPC也可以包括其它物种的aPC或具有蛋白C蛋白水解活性、酰胺分解活性、酯解活性以及生物活性(抗凝活性或纤维蛋白原分解活性)的衍生物。Gerlitz等的美国专利第5,453,373号和Foster等，美国专利第5,516,650号描述了蛋白C衍生物的实例，所述文献的全部知识通过引用结合到本文中。APTT-活化部分凝血致活酶时间。HPC-人蛋白C酶原。r-hPC-在原核细胞、真核细胞或转基因动物中产生的重组人蛋白C酶原。r-aPC-重组人活化蛋白C，它通过体外激活r-hPC产生或由原核细胞、真核细胞或转基因动物直接分泌活化形式的蛋白C[Cottingham，WO97/20043]，包括例如以酶原从人肾293细胞分泌，然后用本领域技术人员熟知、在Yan的美国专利第4,981,952号中证实的技术纯化和活化，所述文献的全部知识通过引用结合到本文中。酶原-是指分泌的非活性形式的单链或双链蛋白C。抗血小板药物-降低血小板聚集能力的单独或组合的一种或多种药物。本领域已知并鉴定的药物包括在例如Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版，第II卷，第924-25页，Mack PublishingCo.中引用的药物，该文献通过引用结合到本文中。这类药物包括但不限于阿斯匹林(ASA)、clopidogrel、ReoPro(abciximab)、潘生丁、氯苄噻啶和IIb/IIIa拮抗剂。治疗-是指为了防御疾病、病症或紊乱对病人的处理及护理，包括给予本专利技术化合物，以防止症状或并发症的发生，缓解所述症状或并发症，或解除疾病、病症或紊乱。连续输注-特定时间内基本上不间断地持续将一种溶液导入静脉内。大剂量注射-于高达约120分钟的时间内注射给定量(称为大剂量)的药物。药用有效量-指本专利技术化合物能够抑制哺乳动物血栓形成性疾病的量。当然，主治医师对该病例的特定情况包括所给予的化合物、待治疗的特定病症以及类似情况的考虑，确定按照本专利技术给予的化合物的具体剂量。血栓形成性疾病-涉及或受血管内形成或存在的凝血块影响的疾病。血栓形成性疾病包括但不限于中风、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血管成形术或stent放置术后突发性血管闭塞以及外周血管手术引起的血栓形成。本专利技术优选涉及用活化蛋白C联合抗血小板药物治疗血栓形成性疾病。在这种组合中所用的aPC可以按照已知方法配制，以制备药学上有用的组合物。通过连续输注约24小时至约144小时注入合适剂量，胃肠外给予所述aPC，以保证将其以有效形式传递入血流。在与抗血小板药物的联合治疗中，所给予的aPC量为约4mg/70Kg/24小时至160mg/70Kg/24小时，或者等同表示为0.1mg/m2至4mg/m2或者2μg/kg/hr至96μg/kg/hr。所给予的aPC量更优选为约4mg/70Kg/24小时至120mg/70Kg/24小时，或者等同表示为0.1mg/m2至3mg/m2或者2.4μg/kg/hr至72μg/kg/hr。而所给予的aPC量更优选为约4mg/70Kg/24小时至80mg/70Kg/24小时，或者等同表示为0.1mg/m2至2mg/m2或者2.4μg/kg/hr至48μg/kg/hr。所给予的aPC的量甚至更优选为约4mg/70Kg/24小时至60mg/70Kg/24小时，或者等同表示为0.1mg/m2至1.5mg/m2或者2.4μg/kg/hr至36μg/kg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要其治疗的病人的血栓形成性疾病的方法，包括联合一种抗血小板药物给予所述病人药用有效量的活化蛋白Ｃ。

【技术特征摘要】
US 1997-6-5 60/048,6281.一种治疗需要其治疗的病人的血栓形成性疾病的方法，包括联合一种抗血小板药物给予所述病人药用有效量的活化蛋白C。2.按照权利要求1的方法，其中所述病人罹患急性血栓形成性中风、静脉血栓形成、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血管成形术或stent放置术后突发性血管闭塞以及外周血管手术引起的血栓形成。3.按照权利要求2的方法，其中给予的活化蛋白C量为约2μg/kg/hr至约96μg/kg/hr。4.权利要求3的方法，其中所述活化蛋白C通过持续静脉输注约24小时至约144小时给予。5.按照权利要求3的方法，其中所述抗血小板药物选自阿斯匹林(ASA)、clopidogrel、abciximab、潘生丁、氯苄噻啶和IIb/IIIa受体拮抗剂或它们的组合物。6.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是阿斯匹林(ASA)。7.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是氯苄噻啶。8.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是clopidogrel。9.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是abciximab。10.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是潘生丁。11.按照权利要求5的方法，其中所述抗血小板药物是IIb/IIIa受体拮抗剂。12.一种治疗需要其治疗的病人的血栓形成性疾病的方法，包括给予所述病人药用有效量的一种抗血小板药...

【专利技术属性】
技术研发人员：BW格林尼尔，JA亚库波夫斯基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]